Masterclass ginekološke onkologije – New horizon II  Abstract book

Kongresna sala, Institut za onkologiju Vojvodine, Put dr Goldmana 4 

Sremska Kamenica 

07.06. 2024. 

PROGRAM KONTINUIRANE EDUKACIJE 

Satnica Tema Metod obuke* Predavač
09:00-09:20 Primarna i sekundarna prevencija raka grlića matericeSadašnjost  predavanjeProf dr Goran Dimitrov  MF Skopje, S.Makedonija
09:20-09:40 Dijagnostika i tretman prekanceroznih lezija vulve.  Kad praćenje, kad ekscizija ?predavanjeProf dr R. Živadinović.  MF Niš, Srbija
09:40-10:00 Vrste tretmana prekanceroznih lezija grlića. Zašto  baš LLETZpredavanjedoc dr D.Butorc,/

asist I.Stojanović

MF Zagreb, Hrvatska

10:00-10:20 Dileme i prepreke u patohistološkoj dijagnostici  prekanceroznih lezija ženskog genitalnog sistemapredavanjeprof dr T. Ivković Kapicl, MF Novi Sad, Srbija
10:20-10:30 Specijalizanti pitajudiskusija
10:50-11:10 Mesto imidzinga u savremenoj ginekološkoj  onkologijipredavanjeProf dr N. Prvulović

Bunović, MF Novi Sad,  Srbija

11:10-11:30 Klinčka primena nove FIGO klasifikacije karcinoma  endometrijumapredavanjeDoc dr L. Nejković, MF  Beograd, Srbija
11:30-11:50 Minimalna invazivna hirurgija u ginekološkoj  onkologiji-predavanjemr. sci med dr P. Radlović IORS, Srbija
11:50-12:10 Potencijalne hiruške komplikacije MIH u

ginekološkoj onkologiji

predavanjemr sci med M Popović KC Banja Luka, R Srpska,  BIH
12:10-12:30 Specijalizanti pitajudiskusija
SESIJA MLADI ONKOLOZI/ESGO VODIČI
12:30-12:45 Karcinom vulve i vaginepredavanjeProf dr A.Mandić/

Asist dr B Gutić Vukobrat, Mf Novi Sad, Srbija

12:45-13:00 Onkofertilitet.Karcinom endometrijuma-predavanjeProf dr K.Jeremić

Stefanović/Asist dr I.Pilić, MF Beograd, Srbija

13:00-13:15- Molekularna klasifikacija karcinoma

endometrijuma: mesto moderne patologije

predavanjeProf dr T.Ivković-Kapicl/ Asist dr N.Stanulović, MF Novi Sad, Srbija

14:00-14:20 Onkofertilitet u savremenoj ginekološkoj onkologiji osvrt u SrbijipredavanjeProf dr K. Jeremić

Stefanović, MF Beograd, Srbija

14:20-14:40 Borderline tumori jajnika- osnovni principi hirurškog  stadiranja i lečenja u okviru onkofertilitetapredavanjeDoc d M. Pantelić,

MF Novi Sad,Srbija

14:40-15:00 Ima li mesta ili ne hormonskoj supstitucionoj  terapiji kod pacijentkinja lečenih od ginekoloških  maligniteta.predavanjeProf dr D.Tomić Naglić , MF Novi Sad,Srbija
15:00-15:20 Detekcija SLN u ginekološkoj onkologiji

endometrijum/cerviks

predavanjeProf dr B Kobal/

Asist V.Janša

MF Ljubljana, Slovenija

15:20 – 15:30 Specijalizanti pitaju diskusija
SESIJA MLADI ONKOLOZI/ESGO VODIČI
15:30-15:45: Karcinom grlića materice-up datepredavanjeDoc dr M.Klarić/

Asist dr Đ. Despot,

MF Rijeka, Hrvatska

15:45-16:00: Karcinom endometrijuma-predavanjeProf dr A Mandić/

Asist dr S. Maričić,

MF Novi Sad, Srbija

16:10-16:30 Uloga BRCA testiranja (somatsko/ germinativno),  HRD sa ginekološko onkološkog aspekta;predavanjedr sci med dr R. Janković, IORS, Srbija
16:30-16:50 PARP inhibitori u lečenju karcinoma jajnika;predavanjePrim. dr sci med dr M. M.  Kovačević, IORS, Srbija
16:50-17:10 Novi pogledi lečenja rekurentnog /metastatskog  karcinoma grlića matericepredavanjedr L Pavlović, IORS, Srbija
17:10-17:30 Novi pogledi lečenja rekurentnog /metastatskog  karcinoma endometrijumapredavanjePrim dr A.Karaferić
17:30 – 17:40 Specijalizanti pitaju diskusija
17:40-18:00 Savremena radioterapija u lečenju ginekološkog maligniteta- osvrt u Srbijipredavanjedoc dr O.Ivanov,

MF Novi Sad

Srbija

18:00-18:20 Savremena brahiterapija u ginekološkoj onkologiji-predavanjedoc.dr A. Tomašević

MF Beograd, Srbija

18:20-18:40 Komplikacije radioterapijepredavanjedr J. Ličina, IOV, Srbija
18:40-18:50 Specijalizanti pitaju diskusija

 

SPISAK ČLANOVA NAUČNOG I/ILI PROGRAMSKOG ODBORA KONTINUIRANE EDUKACIJE 

  1. Prof dr Aljoša Mandić, Institut za onkologiju Vojvodine, Predsednik UGOSa, Srbija 2. Prof dr Vesna Kesić, Klinički Centar Srbije, GAK,Srbija
  2. Prof dr Srđan Đurđević, OB Sombor, Univerzitete Novi Sad, Srbija
  3. Prof dr Vladimir Pažin, GAK Narodni Front, Srbija
  4. Prim mr sci med dr Petar Radlović, IORS, Srbija
  5. Asist dr sci med dr Lazar Nejković, GAK Narodni Front, Srbija

PREDAVAČI 

  1. Prof dr Goran Dimitrov, S.Makedonija
  2. Prof dr Radomir Živadinović, Srbija
  3. Prof dr Tatjana Ivković Kapicl, Srbija
  4. Prof dr Nataša Prvulović Bunović, Srbija
  5. Prof. Dr Katarina Jeremić Stefanović, Srbija
  6. Prof dr Aljoša Mandić, Srbija
  7. Prof dr DraganaTomić Naglić, Srbija
  8. Prof dr Borut Kobal,Slovenija
  9. Doc dr Dražan Butorac, Hrvatska
  10. Doc dr Lazar Nejković, Srbija
  11. Doc. dr Miloš Pantelić,Srbija
  12. Doc dr Olivera Ivanov,Srbija
  13. Doc dr Aleksandar Tomašević,Srbija
  14. Doc.dr Marko Klarić, Hrvatska
  15. Mr sci med dr Petar Radlović, Srbija
  16. dr sci med dr Radmila Janković, Srbija
  17. Mr.sci med dr Miroslav Popović, R Srpska,BIH
  18. Asist. dr Jelena Ličina, IOV, Srbija
  19. Klinički asist. Dr sci med dr Marijana Milović-Kovačević, Srbija  20. dr Lidija Pavlović , Srbija
  20. Asist dr Ivana Stojanović, Hrvatska
  21. Asist dr Slobodan Maričić, Srbija
  22. Asist dr Bojana Gutić Vukobrat,Srbija
  23. Asis dr Igor Pilić,Srbija
  24. Asist dr Nevena Stanulović, Srbija
  25. Asist dr Đuro Despot, Hrvatska
  26. Asist dr Vid Janša, Slovenija
  27. dr Ivana Stojanović, Hrvatska
  28. Prim dr Anđela Karaferić, Srbija

PRIMARY AND SECONDARY PREVENTION OF CERVICAL CARCINOM – PRESENT STATE 

Goran Dimitrov 

University Clinic of Obstetrics and Gynecology – Skopje, North MACEDONIA 

In 1996, 3 organizations – the World Health Association, the European Research Organization on  Genital Infection and Neoplasia and the National Institutes of Health Consensus Conference on  Cervical Cancer recognised the role of human papillomavirus (HPV) in cervical cancer  development. Over 90% of cases of cervical cancer are associated with human papillomavirus  (HPV) and the risk of cancer varies among the different HPV strains. Fortunately, cervical  cancer can be prevented through HPV vaccination and screening, which include Papanicolaou  (Pap) and HPV DNA tests. The combination of screening and HPV vaccination could prevent up  to 93% of cervical cancers. Still, gaps remain. Women at the highest risk are often not screened  and HPV vaccination rates among adolescents remain low. WHO adopted a global strategy to  accelerate the elimination of cervical cancer. The strategy sets the following target indicators (the  90-70-90 targets): 90% of girls vaccinated against HPV by the age of 15; 70% of women having  undergone primary screening by the age of 35 and, for the second time, 45; 90% of women with  precancerous cervical lesions and 90% of women with invasive cancer timely treated. Global  coverage for the first dose of HPV in girls raised from 16% in 2021 to 21% in 2022. (For  example: Coverage of yellow fever vaccine in the countries at risk of it is 48%, well below the  80% coverage that is recommended).

HPV self-sampling has high sensitivity and specificity, similar to that of HPV testing conducted  by a physician or nurse. HPV self-sampling can also facilitate cervical screening in health  centers where there is limited capacity for screening, such as no physicians, no gynecological  tables or no vaginal specula. Nowadays, the most common ways to ensure the timely and  effective treatment of precancerous cervix lesions include studying targeted treatment strategies,  identifying early molecular markers and determining the effect of vaginal microbiota on virus  clearance. One of the important things for the future is implementing AI (artificial intelligence)  in the mechanism of screening strategies

References: 

  1. Global H.I.V. WHO Guideline for Screening and Treatment of Cervical Pre-Cancer Lesions for Cervical Cancer Prevention. 2nd ed. World Health Organization; Geneva, Switzerland: 2021. Hepatitis and Sexually Transmitted Infections Programmes,  Guidelines Review Committee, Sexual and Reproductive Health and Research; p. 115.
  2. Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health ptoblem, WHO 2020 ISBN: 9789240014107
  3. Pooja Bansil , Scott Wittet , Jeanette L Lim et al. Acceptability of self-collection  sampling for HPV-DNA testing in low-resource settings: a mixed methods approach,  BMC Public Health 2014, 14:596
  4. Hou X, Shen G, Zhou L, Li Y, Wang T, Ma X. Artificial Intelligence in Cervical Cancer Screening and Diagnosis. Front Oncol. 2022 Mar 11;12:851367.
  5. Bedell SL, Goldstein LS, Goldstein AR, Goldstein AT. Cervical Cancer Screening: Past, Present, and Future. Sex Med Rev. 2020 Jan;8(1):28-37

Dijagnostika i tretman prekanceroznih promena na vulvi .Kad praćenje , kad  ekscizija ? 

R.Živadinoviić , A . Petrić , A. Živadinović. L Živadinović 

Ginekološko akušerska klinka – Niš 

Vulvarna intrapeitelna neoplazija ( VIN ) je neinvazivna skvamozna lezija sa proliferacijom  abnormalnih ( atipičnih ) keratinocita vulvarnog epiderma bez invazije bazalne membrane , koja  predstavlja prekursor skvamoznog karcinoma vulve .S obzirom da ove promene daju različite  kožne kliničke manifestacije i da za njih ne postoji preporučeni skrining test ,neophodna je  pažljiva dijagnostika i histopatološka evaluacija biopsijom svih promena u boji ili pigmentaciji  na vulvi u novou ili iznad nivoa kože .

Klasifikacija ovih promena se menjala zadnjih 100 godina kako je dolazilo do boljeg  razumevanja etiopatogeneze ovih promena .

The College of American Pathologists (CAP) i American Society for Colposcopy and Cervical  Pathology (ASCCP) 2012 godine publikuju Lower Anogenital Squamous Terminology (LAST)  guidelines u kome sve lezije koje zahvataju cervix, vulvu, vaginu, anus, perineum i penis deli u  dve kategorije (1) low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL), i (2) high-grade squamous  intraepithelial lesion (HSIL) . LSIL je ekvivalentana VIN 1 ravnim kodilomima a HSIL VIN II  i III .

2015 Internacional Soiciety for the Study of Vulvovaginal Disease ISSVD modifikuje ovu  klasifikaciju i uvodi novi posebni entitet diferentovanog VINa , Tako da se nakon ove  modifikacije sve vulvarne lezije dele na:

Vulvar LSIL ( ravni kodilomi i VIN I)

Vulvar HSIL ( VIN usual type – u VIN – VIN II i III ) i diferentovani VIN ( d VIN – VIN  simplex type ) .

Vulvarne LSIL promene ne predstavljaju prave prekursore karcinoma vulve već amo  produktivnu manifestaciju HPV infekcije i treba ih tretirati kao kondilome .

Sa druge strane prave prekoanceroze vulve VIN , se sada diferenciraju u dva potpuno odvojena  entiteta : u . VIN i d. VIN . Ovi patohistološki entiteti se razliku kako po etipoatogenezi tako i  po kliničkom toku i onkogenom potencijalu .

Usual VIN je izazvan HPV infekcijom ( u 72 / 100 % ) najčešće HPV 16 , 18 i 33 . Često je  udružen sa drugim HPV anogenitalnim lezijama .Oko 18 % pacijentkinja sa uVINam ima i leziju  na anusu ili donjem genitalnom traktu ( 11) uVIN Ima nizak potencijal progresije u invazivni  karcinom ( oko 20 % ) Imunohistohemiski marker pokazuju pozitivnost na p16 marker a  negativmost p53 marker . Javlja se češće kod mladjih žena sa pikom incidence oko 40 godina.

Diferentovani VIN je redak i čini oko 5 % svih VIN promena , Udružen je sa hroničnim  inflamatornim promenama na koži vulve ( Lichen ) i za razliku od uVIN ima veći potencijal progresije u invazivni karcinom vulvae ( IKV ) . Rizik od invazivnog karcinoma kod dVINa se  kreće od 33 dp 86 % sa vremenom progresije od 9 do 23 meseci / Imunohistoemiski marker  pokazuju pozitivnost na 53 marker anegativnost na p16 . Javljas e češče kod starijih žena sa  pikom incidence oko 60 godina .

Patofiziologija u VIN a se bazira na HPV infekciji integraciji virusnih onkogena E6 i 7 koji  interferiraju sa normalnim ćelijskim ciklusom . Sa druge strane u patofiziologiji d VINa je  hronična inflamacija oksidativni sres i mutacija tumor supresora p53 .

Histopatološki uVIN karakteriše proliferacija atipičnih ćelija od bazalnog sloja ćelijama oskudne  citoplazme i velikih tamnih jedara često udružena sa koilocitozom . Sa druge strane d VIN  karakteriše parakertoza nuklerana atipija sa velikim jedrom i prominentnim nukleolusom i  prematurna maturacija bazalnih ćelija sa eozinofilnom citoplazmom .

Klinički se VIN manifestuje kao multifokalne lezije u vidu belih , crvenih , sivih ili  pigmentiranih plakova ili bradavica . u VIN je najčešće multifokalan lokalizovan u perdelu  introitusa I velikih usana . d VIN se manifestuje u vidu unifokalnog solitarenog crvenog i belog  plaka često na tereneu hronične dermatoze ( lichena ) .

Kolposkopska dijagnostika se vrši sa 5 % sirćetnom kisleinom i Toluidinskom solucijim i  pokazuje nsiku specifičnost .

Diferencijalna dijagnoza sa Herpesom , Candidom , Kondilomima ,Psorijazom . Seboroičnom  keratozom .

Što se tiče tretmana . idelan tretman VINa bi bio kompletna destrukcija promene , kupiranje  simpotoma i prezervacija izgleda i funkcije vulve . Tretman može biti hiruški , medikamentozni  I ekspektativni . u VIN se može lečiti hiruški nožem ili elektrohiruškim nožem sa marginom 5 mm u širinu i 3  mm u dubinu u odnosu na promenu . Alternativa je tretman laserom ili medikamentozni tretman  loklanim imunomodulatorima I antivirsunim lekovima ( Imiqvamid i Cidoflovir ) koji daju kompletnu remisiju u preko 50 % .Nuspohave su iritacija i ulceracije . Za dVIN terapisjki izbor  je ekscizija .

U slučaju netretiranja uVIN može preći u IK narednih 6 do 7 godina a dVIN u naredne 2 do 4  godine . Neophodan je redovni tertman na 6 meseci narednih 5 godina .

Prevencija : HPV vakcina i lečenje hroničnih dermatoza ( pre svcega kortikoterapija jednom  nedelno )

U budućnosti će se verovatno veća pažnja u terapijskom smislu dati lokalnoj topičnoj  imunomodulatornoj i antivirusnoj terapiji , kao prvoj terapijskoj liniji . Hiruški tretman bi trebalo  da bude rezervisan za pacijentkinje koje odgovore parcijalno ili ne odgovore na lokalnu  konzervativnu terapiju . Svakako će ipak pri donošenju odluke posebna pažnja da se posveti  individualnom aspektu koji bi uključivao , imunološki status , histološki tip VIN a , proširenost  promene , godine života , HPV status I saglasnost pacijentkinje .

Reference 

  1. Hart WR. Vulvar intraepithelial neoplasia: historical aspects and current status. Int J Gynecol  Pathol. 2001; 20: 16–30.
  2. Bornstein J, Bogliatto F, Haefner HK i sar. The 2015 International Society for the Study of Vulvovaginal Disease (ISSVD) Terminology of Vulvar Squamous Intraepithelial Lesions. J Low  Genit Tract Dis. 2016; 20: 11–4.
  3. Judson PL, Habermann EB, Baxter NN i sar. Trends in the incidence of invasive and in situ  vulvar carcinoma. Obstet Gynecol. 2006; 107: 1018–22.
  4. van de Nieuwenhof HP, van der Avoort IAM, de Hullu JA. Review of squamous premalignant  vulvar lesions. Crit Rev Oncol Hematol. 2008; 68: 131–56.
  5. Léonard B, Kridelka F, Delbecque K i sar. A clinical and pathological overview of vulvar  condyloma acuminatum, intraepithelial neoplasia, and squamous cell carcinoma. BioMed Res  Int. 2014; 2014: 480573.
  6. Bonvicini F, Venturoli S, Ambretti S I sar. Presence and type of oncogenic human  papillomavirus in classic and in differentiated vulvar intraepithelial neoplasia and keratinizing  vulvar squamous cell carcinoma. J Med Virol. 2005; 77: 102–6.
  7.  van Beurden M, ten Kate FJ, Smits HL i sar. Multifocal vulvar intraepithelial neoplasia grade  III and multicentric lower genital tract neoplasia is associated with transcriptionally active  human papillomavirus. Cancer. 1995; 75: 2879–84.
  8. del Pino M, Rodriguez-Carunchio L, Ordi J. Pathways of vulvar intraepithelial neoplasia and  squamous cell carcinoma. Histopathology. 2013; 62: 161–75.
  9. Maniar KP, Ronnett BM, Vang R I sar. Coexisting high-grade vulvar intraepithelial neoplasia  (VIN) and condyloma acuminatum: independent lesions due to different HPV types occurring in  immunocompromised patients. Am J Surg Pathol. 2013; 37: 53–60.
  10. Committee on Gynecologic Practice of American College Obstetricians and Gynecologists.  ACOG Committee Opinion No. 509: Management of vulvar intraepithelial neoplasia. Obstet  Gynecol. 2011; 118: 1192–4.
  11. Wellenhofer A, Brustmann H. Expression of human telomerase reverse transcriptase in  vulvar intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma: an immunohistochemical study  with survivin and p53. Arch Pathol Lab Med. 2012; 136: 1359–65.
  12. Yang B, Hart WR. Vulvar intraepithelial neoplasia of the simplex (differentiated) type: a  clinicopathologic study including analysis of HPV and p53 expression. Am J Surg Pathol. 2000;  24: 429–41.
  13. Hoevenaars BM, van der Avoort IA, de Wilde PC I sar. A panel of p16(INK4A), MIB1 and  p53 proteins can distinguish between the 2 pathways leading to vulvar squamous cell carcinoma.  Int J Cancer. 2008; 123: 2767–73.
  14. Santos M, Montagut C, Mellado B I sar. Immunohistochemical staining for p16 and p53 in  premalignant and malignant epithelial lesions of the vulva. Int J Gynecol Pathol. 2004; 23: 206– 14.
  15. Jones RW, Rowan DM, Stewart AW. Vulvar intraepithelial neoplasia: aspects of the natural  history and outcome in 405 women. Obstet Gynecol. 2005; 106: 1319–26. 16 van Seters M, van Beurden M, de Craen AJ. Is the assumed natural history of vulvar  intraepithelial neoplasia III based on enough evidence? A systematic review of 3322 published  patients. Gynecol Oncol. 2005; 97: 645–51.
  16. Management of vulvar intraepithelial neoplasia. Committee Opinion No. 675. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2016; 128: e178–82.

Vrste tretmana prekanceroznih lezija grlića. Zašto baš LLETZ  

D.Butorac, I. Stojanović 

Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice, Zagreb, Hrvatska 

Karcinom vrata maternice je najčešći genitalni karcinom žena, a razvija se iz premalignih  promjena vrata maternice koje se nalaze u transformacijskoj zoni. U Republici Hrvatskoj u  posljednjih 10 godina zabilježeno je oko 700 karcinoma in situ i cervikalnih displazija visokog  stupnja godišnje. Po pojavnosti u Hrvatskoj karcinom vrata maternice je na trećem mjestu svih  karcinoma kod žena, a prosječna dob dijagnosticiranja je 56 godina.

Premaligne promjene vrata maternice moguće je liječiti ekscizijskim metodama (LLETZ,  konizacija hladnim nožem) ili ablacijskim metodama (krioterapija, laserski).

LLETZ (Large Loop Excision of the Transformation Zone) je minimalno invazivni zahvat kojim  se odstranjuje displazija vrata maternice, tj. transformacijska zona vrata maternice  niskovoltažnom električnom omčom koja istovremeno reže i koagulira. Uspješnost je veća od  90%. U KBC Sestre Milosrdnice LLETZ se izvodi u sklopu jednodnevne kirurgije i sam  postupak traje 10-15 minuta. Zahvat se izvodi u lokalnoj anesteziji što omogućuje postoperativni  boravak u bolnici u trajanju od najviše 2 sata. Lokalna analgezija s hemostazom se postiže  submukoznom intracervikalnom primjenom artikainklorid adrenalinkloridom  (epinefrinkloridom). Obzirom na širinu i dubinu promjene, a sukladno kolposkopskom nalazu i  vizualizaciji TZ (transformacijske zone), potrebno je izabrati prikladnu dijatermijsku omču  kojom se odstrani displastično promijenjeni dio vrata maternice u obliku konusa, nakon čega se  učini ekskohleacija ostatnog endocervikalnog kanala. Na kraju zahvata kuglastom sondom se  učini koagulacija rubova i postiže hemostaza, ali se termički uništava i eventualna ostatna  promjena na vratu maternice.

U Klinici za ženske bolesti i porodništvo KBC Sestre milosrdnice od 1995.-2023. godine  učinjeno je 2.389 LLETZ zahvata i 1.457 konizacija hladnim nožem. Retrospektivno smo  analizirali broj i vrstu ekscizijskih zahvata u razdoblju od 2012-2020 g. Kod LLETZ-a pozitivne  ekscizijske margine su se nalazile u 29.7% slučajeva dok kod konizacije nožem u 19.3%.  Kontrola kod oba zahvata je 6 mjeseci nakon zahvata i uključuje HPV bris i PAPA test. U KBC  Sestre milosrednice 78% pacijentica je bilo HPV HR negativno, a gotovo 70% je imalo uredan  PAPA test. Samo 4% pacijenitca imalo je HSIL nalaz na PAPA testu 6 mjeseci nakon  ekscizijskog zahvata. LLETZ je maksimalno poštedan kirurški zahvat sa visokim uspjehom,  niskim troškovima i kratkim boravkom u bolnici. Metoda izbora je za žene svih dobnih skupina,  a posebnu prednost mu dajemo kod nerotkinja.

Reference 

  1. Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u  Hrvatskoj 2017., Bilten 42, Zagreb, 2020.
  2. Karl U. Petry, Management options for cervical intraepithelial neoplasia, Best Practice &  Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, Volume 25, Issue 5, 2011, Pages 641-651, ISSN  1521-6934, https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2011.04.007.
  3. Butorac D, Škrtić B, Čukelj M, Kuna K, Djaković I. TWENTY-YEAR EXPERIENCE WITH  LARGE LOOP EXCISION OF THE TRANSFORMATION ZONE AT SESTRE  MILOSRDNICE UNIVERSITY HOSPITAL CENTRE. Acta Clin Croat. 2019 Sep;58(3):463- 466. doi: 10.20471/acc.2019.58.03.09. PMID: 31969758; PMCID: PMC6971807.
  4. van der Heijden E, Lopes AD, Bryant A, Bekkers R, Galaal K. Follow-up strategies after  treatment (large loop excision of the transformation zone (LLETZ)) for cervical intraepithelial  neoplasia (CIN): Impact of human papillomavirus (HPV) test. Cochrane Database Syst Rev.  2015 Jan 6;1(1):CD010757. doi: 10.1002/14651858.CD010757.pub2. PMID: 25562623;  PMCID: PMC6457759.
  5. Kalliala I, Athanasiou A, Veroniki AA, Salanti G, Efthimiou O, Raftis N, Bowden S,  Paraskevaidi M, Aro K, Arbyn M, Bennett P, Nieminen P, Paraskevaidis E, Kyrgiou M.  Incidence and mortality from cervical cancer and other malignancies after treatment of cervical  intraepithelial neoplasia: a systematic review and meta-analysis of the literature. Ann Oncol.  2020 Feb;31(2):213-227. doi: 10.1016/j.annonc.2019.11.004. Epub 2020 Jan 3. PMID:  31959338; PMCID: PMC7479506.

Dileme i prepreke u interpretaciji citološko/histološkog nalaza  prekanceroznih lezija 

  1. Ivković Kapicl 

Institut za onkologiju Vojvodine, Srbija 

Najčešće prekancerozne promene koje se dijagnostikuju u u ginekološkoj patologiji su  intraepitelijalne skvamozne lezije grlića materice. Ove promene su u preko 95% slučajeva  povezane sa infekcijom humanim papiloma virusom (HPV). Iako je dijagnostika  intraepitelijalnih lezija grlića definisana jasnim morfološkim kriterijumima, kao pomoć u  interpretaciji nalaza koriste se dodatni imunohistohemijski markeri. P16 je imunohistohemijski  marker onkogenog HPV i njegova blok pozitivnost favorizuje dijagnozu visoko stepene  intraepitelijalne neoplazme. Najčešće se p16 koristi u paru sa Ki67. Cervikalne i vulvarne  prekancerozne lezije dele mnoge zajedničke karakteristike, ali među njima postoje i značajne  razlike. Endometrijalne biopsije/kiretaže predstavljaju jednu od najčešćih vrsta materijala u  patohistološkim laboratorijama. Prekancerozna lezija endometrioidnog karcinoma (tip 1) je  hiperplazija endometrijuma sa atipijom/endometrioidna intraepitelijalna neoplazija (EIN).  Kriterijumi za dijagnozu EIN postoje ali nisu uvek lako primenjivi i problemi u interpretaciji  nalaza mogu biti raznoliki. Najčešća diferencijalna dijagnoza EIN je invazivni dobro  diferentovani endometrioidni karcinom i hiperplazija bez atipije.

Dijagnostika prekanceroznih lezija ženskog genitalnog trakta je kompleksna, zahteva logičan  pristup i striktnu primenu dijagnostičkih kriterijuma. Preduslov za decidiranu i nedvosmislenu  šatphistološku dijagnozu je reprezentativan uzorak propraćen kliničkim podacima od interesa.

Reference 

  1. Vink FJ, Dick S, Heideman DAM, et al. Classification of high-grade cervical  intraepithelial neoplasia by p16ink4a, Ki-67, HPV E4 and FAM19A4/miR124-2  methylation status demonstrates considerable heterogeneity with potential consequences  for management. Int. J. Cancer. 2021; 149: 707–716.
  2. Redman R, Rufforny I, Liu C et al. The Utility of p16Ink4a in Discriminating Between  Cervical Intraepithelial Neoplasia 1 and Nonneoplastic Equivocal Lesions of the Cervix.  Arch Pathol Lab Med 1 May 2008; 132 (5): 795–799.
  3. Kurman RJ, Carcangiu ML, Young RH, et al. WHO Classification of Tumours of Female  Reproductive Organs. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2014. 4. Allison KH, Reed SD, Voigt LF, et al. Diagnosing endometrial hyperplasia: why is it so  difficult to agree? Am J Surg Pathol. 2008;32:691–698.

МЕСТО ИМИЏИНГА У САВРЕМЕНОЈ ГИНЕКОЛОШКОЈ ОНКОЛОГИЈИ Наташа Првуловић Буновић 

Институт за онкологију Војводине, Србија 

Гинеколошки малигнитети су традиционално стадирани клинички, али уз напредак  технике и технологије методе савремене радиологије омогућавају клиничару поузданије и  брже долажење до дијагнозе. У рутинском раду радиолози стадирају ове малигнитете  помоћу техника: ЦТ, МРИ И ПЕТ-ЦТ-а. Имиџинг има улогу у откривања болести,  карактеризацији и прецизној локализацији патолошког процеса, преко праћења ефеката  примењене терапије до проценe локалне и регионалне дисеминације. Гинеколошки  малигнитети су у Србији једни од чешћих малигнитета, са доминацијом цервикалне  патологије. Имиџинг технике имају задатак да повећају сензитивност и специфичност клиничког прегледа и у рутинској су употреби на Онколошком институту Војводине  (ИОВ). Овим процедурама се излажу пацијенткиње након клиничког прегледа,  патохистолошке или цитолошке верификације тумора. Најважнију задатак имиџинга је  процена локалне екстензије уоченог малигнитета , која уз клиничку FIGO класификацију  опредељује врсту третмана који ће се применити. Напредак у имиџинг техникама  побољшао је визуализацију гинеколошких неоплазми, лимфонодалну захваћеност и  дисеминацију у околне органе. Својом могућношћу да процене удаљене лимфонодалне  или висцералне метастазе ЦТ , ПЕТ-ЦТ и МРИ имају круцијалну улогу у менаџменту ове  патологије. МРИ има етаблизиран клинички значај због своје супериорна тривне и  контрастне резолуције и високе могућности мекоткивне диференцијације, па представља  методу избора у стадирању и процени ефеката примењене терапије. МРИ интегрише нове  функционалне секвенце снимања: DCE-МРИ и DWI-МРИ. DCE се постиже репетитивним  пресецима са високом временском резолуцијом пре и током апликовања контраста и тако  нам пружа додатне информације о туморској микроваскулатури. DWI омогућава  карактеризацију тумора на основу различите дифузије молекула воде на ћелијском нивоу  што се може квантификовати помоћу apparent diffusion коефицијента (ADC). ЦТ  фузионисан са ПЕТ-ом нема место у иницијалној дијагностици цервикалне или  ендометријалне патологије, али је високо поуздана метода у детекцији оваријалне  патологије, рекурентне болести репродуктивног система и у детекцији удаљених  метастазе. Поред дијагностике радиолози имају све чешћи задатак да врше процедуре  имиџингом вођених перкутаних биопсија. Едукацијом већег броја радиолога ове  интервенције ће се на ИОВ уврститити у рутински рад како би се повећао број  пацијенткиња које релативно брзо могу доћи до патохистолошке дијагнозе.

Референце 

  1. Peritumoral Enhancement for the Evaluation of Myometrial Invasion in Low-Risk Endometrial Carcinoma on Dynamic Contrast-Enhanced MRI. Cui T, Shi F, Gu B, Jin Y, Guo J, Zhang C, Ren J, Yue Y.Front Oncol. 2022 Jan 17;11:793709.
  2. Serous borderline ovarian tumours: an extensive review on MR imaging features. Sahin H, Akdogan AI, Smith J, Zawaideh JP, Addley H.Br J Radiol. 2021 Sep 1;94(1125):20210116.
  3. The Role of Imaging in Cervical Cancer Staging: ESGO/ESTRO/ESP Guidelines (Update 2023). Fischerova D, Frühauf F, Burgetova A, Haldorsen IS, Gatti E, Cibula D. Cancers (Basel). 2024 Feb 14;16(4):775.
  4. Endometrial carcinoma: use of tracer kinetic modeling of dynamic contrast-enhanced MRI for preoperative risk assessment. Ye Z, Ning G, Li X, Koh TS, Chen H, Bai W, Qu  H.Cancer Imaging. 2022 Mar 9;22(1):14.
  5. Neoadjuvant chemotherapy induces an elevation of tumour apparent diffusion coefficient values in patients with ovarian cancer. Reijonen M, Holopainen E, Arponen O, Könönen  M, Vanninen R, Anttila M, Sallinen H, Rinta-Kiikka I, Lindgren A.BMC Cancer. 2023  Apr 1;23(1):299.

Klinčka primena nove FIGO klasifikacije karcinoma endometrijuma 

  1. Nejković 

GAK Narodni Front, Srbija 

Endometrijalni kancer je na 7. mestu među svim karcinomima žena, a većina slučajeva se javlja  između 65 i 75 godina starosti. U Evropi, karicnom materice zauzima 4 mesto među ženskim  neoplazmama, sa incidencom do 20,2/100. 000 i stopom mortaliteta 2,0-2,7/100 000. Ovo  odstupanje je zbog činjenice da je 80% oboljenja ograničeno na matericu pri postavljanju  dijagnoze i ima krvarenje u postmenopauzi, što dovodi do brze dijagnostike.Karakterističan je za  visoko/srednje razvijene zemlje. Faktori rizika za nastanak uključuju indeks telesne mase (BMI),  hipertenzija, hiperinsulinemija i produženo izlaganje estrogenu bez suprotstavljanja progesteronu  (često povezan sa nuliparitetom i neplodnošću povezanim sa sindromom policističnih jajnika ili  upotrebom tamoksifena) Stope mortaliteta su se u proseku povećavale za 1,9% godišnje,  uglavnom zbog sve veće incidence gojaznosti, poznatog faktora rizika za najčešći tip I  endometrijalnog karcinoma. Endometrijalni karcinom se tradicionalno klasifikuje u dva podtipa  prema njihovim histopatološkim karakteristikama (tip 1 i 2). Ovaj sistem klasifikacije je,  međutim, u prelaznom periodu i zamenjuje se jasno definisanim sistemom zasnovanim na  molekularnim fenotipovima. Iako je >90% endometrijalnog karcinoma sporadično, 5%-10% je  nasledno, obično kao deo sindroma naslednog nepolipoznog kolorektalnog karcinoma (HNPCC)  ili Sy Lynch. Žene sa HNPCC imaju desetostruki rizik od razvoja endometrijalnog karcinoma,  kao kao i povećan rizik od raka debelog creva i jajnika. To su obično mikrosatelitsko nestabilni  tumori i imaju tendenciju da se javljaju u mlađoj dobi. Endometrioidni podtip je kategorisan kao  tip I, dok su svi ostali histološki podtipovi klasifikovani kao kanceri tipa II. Karcinomi tipa II su  bili povezani sa većim rizikom od relapsa u poređenju sa tipom I. Tumori se ocenjuju prema  kriterijumima koje je definisala Međunarodna federacija ginekologije i akušerstva (FIGO). Pored  stepena zrelosti, višestruki faktori su tradicionalno identifikovani kao visoki rizik za recidiv  bolesti su : histološki podtip, invazija miometrijuma, zahvaćenost strome grlića, zahvaćenost  adneksa, invazija limfovaskularnog prostora (LVSI), metastaze u limfnim čvorovima i prečnik  tumora >2 cm, zahvaćenost seroze materice i molekularna klasifikacija. Poslednjih godina  postaje sve jasnije da tradicionalnoj klasifikaciji nedostaje ponovljivost i daje heterogene  molekularne grupe koje ometaju napredak i primenu precizne medicine. Ovo je posebno  važno.uglavnom problematično za buduća klinička ispitivanja sa ciljanim pristupima koji će  zahtevati uključivanje kancera sa molekularnim sličnostima. Od objavljivanja poslednjeg FIGO  sistema za određivanje karcinoma endometrijuma 2009. godine, pojavila se znatna količina  novih 2 informacija koje bolje definišu patologiju i molekularne nalaze u odnosu na tip  karcinoma endometrijuma. Pored toga, prijavljeni su novi tretmani, rezultati kliničkih ispitivanja i prognostički podaci i podaci o preživljavanju koji su u korelaciji sa patološkim i hirurškim  nalazima. Stoga je FIGO utvrdio da su modifikacije i ažuriranja sistema opravdani kako bi  odražavali ove nove nalaze i podatke Svrha revizije FIGO sistema je da uvede suštinske nove  objavljene dokaze. Cilj je poboljšati jasnoću različite biološke prirode karcinoma endometrijuma  sa različitim prognostičkim ishodima, bolje definisati ove prognostičke grupe i stvoriti podfaze  koje daju prikladnije hirurške, radijacione i sistemske terapije. Kao i kod svih sistema stadijuma,  evolucija ažurirane klasifikacije mora biti zasnovana na rezultatima kliničkih studija.

Reference: 

1.Berek JS, GUIU XM, Creutzberg C, Fotopoulou C, etc. FIGO staging of endometrial  cancer:2023. Int J Gynecol Obstet. 2023;162:383–394.

2.Zhao S, Chen L, Zang Y, Liu W, Liu S, Teng F, Xue F, Wang Y. Endometrial cvancer in  Lynch Syndrome. Int J Cancer. 2022 Jan 1;150(1):7-17.

3.Brooks RA, Fleming GF, Lastra RR, Lee NK, Moroney JW, Son CH, Tatebe K, Veneris JL.  Current recommendations and recent progress in endometrial cancer. CA Cancer J Clin. 2019  Jul;69(4):258-279

4.Vermij L, Smit V, Nout R, Bosse T. Incorporation of molecular characteristics into  endometrial cancer management.Histopathology. 2020 Jan;76(1):52-63.

5.Yen TT, Wang TL, Fader AN, Shih IM, Gaillard S.Molecular Classification and Emerging  Targeted Therapy in Endometrial Cancer.Int J Gynecol Pathol. 2020 Jan;39(1):26-35.

Minimalna invazivna hirurgija u ginekološkoj onkologiji 

  1. Radlović 

Institut za onkologiju i radiologiju Srbije, Srbija 

Primena minimalno invazivne hirugije u ginekološkoj onkologiji predstavlja već godinama  standardan pristup u lečenju najvećig broja pacijentkinja sa ginekološkim malignim tumorima.  Prednosti laparoskopske hirurgije su brojne u odnosu na otvorenu hirurgiju u nmogim aspektima.  Najveći značaj laparoskopske hirurgije je kod lečenja pacijentkinja sa endometrijalnim  karcinomom obzirom da je više studija faze III potvrdile onkološku i hiruršku bezbednost  ovakvog pristupa. Kod pacijentkinja sa endometrijalnim karcinom, osim laparoskopske  histerektomije i adneksektomije, bolest se laparoskopski hirurški stažira što podrazumeva  najčešće sentinel biopsiju limfnih čvorova ili disekciju pelvičnih, ređe paraaortokavalnih limfnih  čvorova. Primena laparoskopske hirugije kod cervikalnog karcinoma se danas najviše primenjuje  kod hirurgije sa popštedom fertiliteta, a nakon LACC studije značajno manje kao laparoskopska  radikalna histerektomija. Borderline ovarijalni tumori se najčešće hirurški leče laparoskopski.  Kod ovarijalnog karcinoma laparoskopska hirurgija se koristi u evaluaciji bolesti i proceni  operabilnosti pacijentkinja kod kojih se planira inicijalna ili odložena citoreduktivna hirurgija pre  svega kako bi se isključila difuzna karcinomatoza. Takođe se primenjuje kod početnog  ovarijalnog karcinoma i predstavlja pogodan pristup za lečenje kao i za hirurško stažiranje  bolesti. Sve češće se primenjuje i kod odložene citoreduktivne hirurgije (nakoon primene  hemioterapije) kod selektovanih grupa pacijentkinja kod kojih se radi citoredukcija izdvojenih  segmenata abdomena.

Reference: 

1.Fagotti A, Vizzielli G, Costantini B, et al. Laparoscopic surgery in advanced ovarian cancer: A  systematic review. Int J Gynecol Cancer. 2019;29(9):1500-1506.

2.Ghezzi F, Uccella S, Cromi A, et al. Laparoscopy versus laparotomy for the surgical  management of early-stage ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2019;154(3):622-625.

3.Bristow RE, Rall K, Trimble E, et al. The impact of the COVID-19 pandemic on gynecologic  cancer care. JCO Oncol Pract. 2020;16(6):289-300.

4.Zakhireh J, Zangeneh M, Jafari R, et al. Mini-laparoscopy versus conventional and robotic  surgery: A systematic review and meta-analysis of outcomes in gynecologic oncology. Int J  Gynecol Cancer. 2019;29(8):1267-1277.

5.Corrado G, Cutillo G, Bruno V, et al. Minilaparoscopy in gynecologic oncology. Int J Gynecol  Cancer. 2019;29(8):1261-1266.

Potential surgical complications of MIS in gynecologic oncology M Popović 

UKC Republike Srpske Banja Luka, R Srpska, Bosna i Hercegovina 

The rate of serious complications associated specifically with a laparoscopic approach is overall low.  Up to half of complications occur at the time of abdominal access for camera or port placement.  Complications can also arise from abdominal insufflation, tissue dissection, and  hemostasis.Conversion to an open procedure may be needed to manage complications that have  been identified intraoperatively , while others may not be recognized until the postoperative period.  Severe complications such as vascular injury and bowel perforation can be catastrophic and are the  main cause of procedure-specific morbidity and mortality related to laparoscopic surgery.  Much of the literature discussing the complications associated with laparoscopic surgery is drawn from  the gynecologic literature, which has provided the most comprehensive study of these injuries. It  is presumed that results from these studies can be generalized to other abdominal and retroperitoneal  surgeries, but wherever possible, outcomes of laparoscopic surgery in gynecology, general surgery, and  urology are distinguished. It’s important for patients to discuss the potential risks and complications  of laparoscopy with their surgeon before undergoing the procedure. Additionally, surgeons take  precautions and follow established protocols to minimize the risk of complications during laparoscopic  surgery.

Reference 

  1. Carlson S., Batra S., Billow M., El-Nashar S. A., Chapman G. Perioperative complications of laparoscopic versus open surgery for pelvic inflammatory disease. Journal of Minimally Invasive Gynecology . 2021;28(5):1060–1065. doi: 10.1016/j.jmig.2020.08.488.
  2. Liu CH, Liu WM, Wang PH. Laparoscopic-aid procedure for complicated gynecologic surgery.  Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology. 2022; 61: 195–196.
  3. Settnes A, Topsoee MF, Moeller C, Dueholm M, Kopp TI, Norrbom C, et al. Reduced  Complications Following Implementation of Laparoscopic Hysterectomy: A Danish Populationbased  Cohort Study of Minimally Invasive Benign Gynecologic Surgery between 2004 and 2018. Journal of  Minimally Invasive Gynecology. 2020; 27: 1344–1353.e3.
  4. Pepin K, Cook F, Maghsoudlou P, Cohen SL. Risk-prediction Model for Patients Undergoing  Laparoscopic Hysterectomy. Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2021; 28: 1751– 1758.e1.
  5. Yoriki K, Kusuki I, Kawamata M, Tarumi Y, Mori T, Kitawaki J. Successful detection of rectal  injury during laparoscopic surgery using a rectal probe in a patient with deep endometriosis. The  Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2021; 47: 425–429

Karcinom vulve i vagine 

A.Mandić, B Gutić Vukobrat 

Institut za onkologiju Vojvodine, Srbija 

Prema podacima centra za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) u 2020 godine je bilo 5 276 novoobolelih od karcinoma vulve i 1 466 umrlih. Huang i saradnici su izneli starosno standardizovane stope za karcinom vulve, prema kontinentima, sa najvišim u Istočnoj Evropi (2,4) i i najnižom u Istočnoj Africi (1,4). Značajni zahtevi se nameću u tretmanu ovih pacijentkinja zbog odloženog postaljanja dijagnoze, koje je često i preko 300 dana. Razlog ovome su najčešće tretman inflamatornih promena i odlaganje PH verifikacije.

Dijagnostika karcinoma vulve podrazumeva precizno dokumentovanje karakteristika same promene, kao i broja i lokalizacije promena. Postupak bioptiranja takođe predstavlja važan korak, ne samo za patohistološku verifikaciju nego i tok bolesti. Značaj preciznog dokumentovanja mesta biopsije, i multiple biopsije ukoliko postoji više promena, vidi se na primeru kada loše planiranom, najčešće ekscizionom biopsijom, bez verifikacije mesta biopsije, nije moguće adekvatno planirati dalji tretman. Stoga, u dijagnostici karcinoma vulve svoje mesto ima i fotodokumentacija. Takođe, multidisciplinarni pristup i centralizacija pacijentkinja sa karcinomom vulve, značajno mogu uticati na tok i ishod bolesti, s obzirom na to da je pokazano da su pacijentkinje lečene u centrima sa manjim iskustvom imale lošiju prognozu bolesti.

Stadiranje bolesti kao naredni korak vrši se prema FIGO i TNM klasifikaciji. Poslednja revizija FIGO klasifikacije načinjena je 2021. godine, a jedna od izmena je i stadiranje u osam umesto dosadašnjih jedanaest podgrupa. Zahteva se da patološki izveštaj sa svojim karakteristikama uključi i podatke o HPV (bilo analizom p16 ili testiranje na HPV), kao i analizu p53 za razlikovanje intraepitelijalnih promena.

Preoperativne analize obavezno moraju uključiti i pregled vagine i grlića sa HPV tipizacijom, kao i analne regije, a po potrebi i anoskopiju i rektoskopiju. Takođe, neophodna je kompletna radiološka obrada u cilju evaluacije statusa bolesti i planiranja tretmana.

Planirano predavanje akcenat će staviti na odluke o vrsti terapijskih modaliteta zavisno od karakteristika karcinoma vulve. Ulozi i indikacijama za sentinel limfni čvor, kao i interpretaciji nalaza istog. Analiziraćemo mesto i značaj ingvinofemoralne limfadenektomije. Takođe, tumačenje celokupnog patohistološkog nalaza, na osnovu kojih se donosi odluka o adjuvantnom tretmanu karcinoma vulve.

Osim primarnog karcinoma, osvrnućemo se i na terapijske mogućnosti tretmana recidiva karcinoma vulve, kao i suprotivne i palijativne mere, uz sumiranje algoritama

Reference 

  1. U.S. Cancer Statistics Working Group. U.S. Cancer Statistics Data Visualizations Tool, based on 2022 submission data (1999–2020): U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention and National Cancer Institute; www.cdc.gov/cancer/dataviz, June 2023. Direct link to vulvar cancer data.
  2. Huang J, Chan SC, Fung YC, Pang WS, Mak FY, Lok V, Zhang L, Lin X, Lucero-Prisno DE 3rd, Xu W, Zheng ZJ, Elcarte E, Withers M, Wong MCS; NCD Global Health Research Group, Association of Pacific Rim Universities (APRU). Global incidence, risk factors and trends of vulvar cancer: A country-based analysis of cancer registries. Int J Cancer. 2023 Nov 15;153(10):1734-1745. doi: 10.1002/ijc.34655. Epub 2023 Aug 2. PMID: 37531169.
  3. Muigai J, Jacob L, Dinas K, Kostev K, Kalder M. Potential delay in the diagnosis of vulvar cancer and associated risk factors in women treated in German gynecological practices. Oncotarget. 2018 Jan 3;9(9):8725-8730. doi: 10.18632/oncotarget.23848. PMID: 29492231; PMCID: PMC5823582.
  4. Oonk MHM, Planchamp F, Baldwin P, Mahner S, Mirza MR, Fischerová D, Creutzberg CL, Guillot E, Garganese G, Lax S, Redondo A, Sturdza A, Taylor A, Ulrikh E, Vandecaveye V, van der Zee A, Wölber L, Zach D, Zannoni GF, Zapardiel I. European Society of Gynaecological Oncology Guidelines for the Management of Patients with Vulvar Cancer – Update 2023. Int J Gynecol Cancer. 2023 Jul 3;33(7):1023-1043. doi: 10.1136/ijgc-2023- 004486. PMID: 37369376; PMCID: PMC10359596.
  5. Zapardiel I, Iacoponi S, Coronado PJ, Zalewski K, Chen F, Fotopoulou C, Dursun P, Kotsopoulos IC, Jach R, Buda A, Martinez-Serrano MJ, Grimm C, Fruscio R, Garcia E, Sznurkowski JJ, Ruiz C, Noya MC, Barazi D, Diez J, Diaz De la Noval B, Bartusevicius A, De Iaco P, Otero M, Diaz M, Haidopoulos D, Franco S, Blecharz P, Zuñiga MA, Rubio P, Gardella B, Papatheodorou DC, Yildirim Y, Fargas F, Macuks R; VULCAN Study coinvestigators. Prognostic factors in patients with vulvar cancer: the VULCAN study. Int J Gynecol Cancer. 2020 Sep;30(9):1285-1291. doi: 10.1136/ijgc-2019-000526. Epub 2020 Jun 22. Erratum in: Int J Gynecol Cancer. 2020 Dec;30(12):2023. PMID: 32571891.
  6. Van der Kolk WL, Van der Zee AGJ, Slomovitz BM, Baldwin PJW, Van Doorn HC, De Hullu JA, Van der Velden J, Gaarenstroom KN, Slangen BFM, Kjolhede P, Brännström M, Vergote I, Holland CM, Coleman R, Van Dorst EBL, Van Driel WJ, Nunns D, Widschwendter M, Nugent D, DiSilvestro PA, Mannel RS, Tjiong MY, Boll D, Cibula D, Covens A, Provencher D, Runnebaum IB, Monk BJ, Zanagnolo V, Tamussino K, Oonk MHM; all GROINSS-V I and II participants. Unilateral inguinofemoral lymphadenectomy in patients with early-stage vulvar squamous cell carcinoma and a unilateral metastatic sentinel lymph node is safe. Gynecol Oncol. 2022 Oct;167(1):3-10. doi: 10.1016/j.ygyno.2022.07.017. Epub 2022 Sep 7. PMID: 36085090.

Onkofertilitet.Karcinom endometrijuma 

Igor Pilić, K. Stefanović, B. Milošević, S Dugalić, Beleslin, O Mihaljević 

Klinika za ginekologiju i akušerstvo, Univerzitetski klinički centar Srbije Medicinski fakultet, Univerziteta u Beogradu 

Karcinom endometrijuma je bolest starijih žena, koja se uglavnom otkrivala u postmenopauzi. Novije studije pokazuju da je 14–25% pacijentkinja u premenopauzi, a 5% mlađe od 40 godina [1]. U Evropi je 2020. godine 3.6% žena sa karcinomom endometrijuma bilo mlađe od 45 godina, dok je u Srbiji u 2019. godini ovaj procenat iznosio 3.4%. Većina karcinoma endometrijuma koji se javljaju u reproduktivnom dobu povezana je sa viškom estrogena. Obično su to dobro diferentovani endometrioidni karcinomi koji se dijagnostikuju u niskim stadijumima i povezani su sa povoljnim kliničkim ishodima. Kod manje grupe pacijentkinja predispozicija za nastanak endometrijalnog kancera se nasleđuje, obično u okviru Lynch sindroma.

Standardna procedura za rani karcinom endometrijuma je klasična histerektomija sa obostranom  adneksektomijom. Međutim, potpuni gubitak fertiliteta i jatrogena menopauza koji dolazi nakon  radikalne operacije, za mnoge mlade žene koje imaju želju za rađanjem i nisu do sada imale  decu, su dramatično iskustvo. Poštetno hirurško lečenje ili konzervativna terapija uključuje  histeroskopski vođenu resekciju raka endometrijuma u ‘tri koraka’ praćenu hormonskom  sistemskom terapijom i korišćenjem intrauterinih hormonskih uređaja (IUD).

Na Klinici za ginekologiju i akušerstvo Univerzitetskog kliničkog centra Srbije 101 pacijenata  starosti do 40 godina, sa atipičnom hiperplazijom (25 pacijentkinja, 24.7%), endometrijskom  intraepitelijalnom neoplazijom (23 pacijentkinje, 22.7%) ili adenokarcinomom endometrijuma  (53 pacijenatkinja, 52.4%). %) su praćene, od juna 2013. do februara 2024. Sve bolesnice su  lečene konzervativno, ali je radikalno lečenje urađeno kod 26 žena (dve (2,5%) su imale sinhroni  primarni karcinom endometrijuma i jajnika, koji se u literaturi javlja kod 5 –29% svih  pacijenata). Dvanaest pacijenatkinja (11,8%) je izgubljeno u ispitivanju.

U nedavnoj meta-analizi je utvrđeno da je najveća šansa za postizanje stope živorođenosti od  23,0% kod žena sa karcinomom endometrijuma starosti do 40 godina. U našim klinikama je bilo  14 živorođenih (16%), sada je aktivno tri trudnoća kao i četiri ciklusa vantelesne oplodnje. Očuvanje plodnosti konzervativnim lečenjem atipične hiperplazije i ranog karcinoma endometrijuma je moguća, pod strogo kontrolisanim i definisanim uslovima.  Protokoli za primenu konzervativne terapije kod ovih pacijentkinja su sa onkološkog stanovišta  veoma detaljni i strogi. Uvid u sve faktore koji utiču na fertilitet je od najvećeg značaja za  selekciju pacijenata kod kojih se očekuje ne samo uspeh terapije, već i uspeh u postizanju  trudnoće, što je osnovni cilj terapije konzervativnog lečenja.

Reference 

  1. Rodolakis A, Scambia G, Planchamp F, Acien M, Di SpiezioSardo A, Farrugia M,  Grynberg M, Pakiz M, Pavlakis K, Vermeulen N, Zannoni G, Zapardiel I, Macklon KLT.  ESGO/ESHRE/ESGE Guidelines for the fertility-sparing treatment of patients with endometrial  carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2023 Feb 6;33(2):208-222. doi: 10.1136/ijgc-2022-004047.  PMID: 36746507.
  2. Obermair A, Baxter E, Brennan DJ, McAlpine JN, Muellerer JJ, Amant F, van Gent  MDJM, Coleman RL, Westin SN, Yates MS, Krakstad C, Janda M. Fertility-sparing treatment in  early endometrial cancer: current state and future strategies. ObstetGynecol Sci. 2020;63(4):417- 431. doi: 10.5468/ogs.19169.
  3. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global  Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36  Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. 4. Trojano G, Olivieri C, Tinelli R, Damiani GR, Pellegrino A, Cicinelli E. Conservative  treatment in early stage endometrial cancer: a review. Acta Biomed. 2019 Dec 23;90(4):405-410.  doi: 10.23750/abm.v90i4.7800. PMID: 31910163; PMCID: PMC7233769. 5. Peiretti M, Congiu F, Ricciardi E, Maniglio P, Mais V, Angioni S. Conservative  treatment for well-differentiated endometrial cancer: when and why it should be considered in  young women. Ecancermedicalscience. 2019 Jan 16;13:892. doi: 10.3332/ecancer.2019.892.  PMID: 30792809; PMCID: PMC6369973.

Molekularna klasifikacija karcinoma endometrijuma: mesto moderne patologije 

T.Ivković-Kapicl, N.Stanulović 

Institut za onkologiju Vojvodine, Srbija 

The Cancer Genome Atlas (TCGA) je 2013. godine identifikovao četiri molekularna podtipa  karcinoma endometrijuma na osnovu genomskih karakteristika. Ovi molekularni podtipovi se  razlikuju jedni od drugih u pogledu molekularnih abnormalnosti, naslednih faktora rizika, faktora  rizika životne sredine, prognoze i odgovora na terapiju. Molekularna klasifikacija karcinoma  endometrijuma je inkorporirana u 5. ediciju klasifikacije Svetske zdravstvene organizacije  (WHO) a, takođe, je primenjena i u evropskim smernicama za lečenje iz 2021. godine, jer služi  kao bolja osnova za tretman pacijenata.

Tradicionalna klasifikacija zasnovana na histološkim podtipovima prešla je na klasifikaciju  zasnovanu na molekularnim karakteristika koja podrazumeva DNA polymerase epsilon mutirani  tip (POLEmut) (POLEmut), mismatch repair deficijentni tip (MMRd) i abnormalan p53 (p53abn), dok su preostali nespecifičnog molekularnog profila (NSMP).

Opisana klasifikacija iziskuje gensko sekvencioniranje, što predstavlja veliki ekonomski izazov,  pogotovo za zemlje u razvoju. Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer (ProMisE) je potom ustanovljen kao surogat molekularnog sekvenciranja koji koristi  imunohistohemiju, s obzirom da se imunohistohemija lakše izvodi, jeftinija je i više je  rasprostranjena u rutinskoj praksi.

Molekularna klasifikacija karcinoma endometrijuma rešava jedan od najčešćih problema  današanje patologije, interposmatračku varijabilnost, pogotovo u slučaju visokogradusnih  karcinoma endometrijuma. Molekularni podtip se može odrediti u praksi sa visokim stepenom  reproduktivnosti među posmatračima, a dijagnoza zasnovana na uzorku biopsije pokazuje  odličnu korelaciju sa molekularnom klasifikacijom zasnovanom na naknadnom uzorku  histerektomije što ukazuje na to da je integracija molekularne klasifikacije sa histopatološkim  odlikama kritična tačka u dijagnostici karcinoma endometrijuma i podrazumeva oslanjanje  patologa na rutinske molekularne testove. Međutim, patolozi su opisali nekoliko morfoloških  karakteristika u vezi sa specifičnim genomskim promenama, ali se čini da one nisu dovoljne da  precizno klasifikuju pacijente prema molekularnim podgrupama. Patohistološki pregled je  ključan u svakom koraku tretmana: preoperativna biopsija endometrijuma, intraoperativna  evaluacija, evaluacija i uzorkovan je operativnog materijala kao i određivanje prognostičkih  faktora.

U ovoj novoj eri, postalo je sve izazovnije odrediti klinički značaj histoloških i molekularnih  karakteristika u cilju individualnog pristupa pacijentu.

Molekularna klasifikacija karcinoma endometrijuma pokazala je prognostičku vrednost među  različitim molekularnim tipovima i predviđa odgovor na terapiju, pogotovo kod p53abn tipa, koji  ima loš ishod i može imati koristi od neoadjuvantne hemoterapije. Tekuća ispitivanja koriste  molekularnu klasifikaciju kao osnovu za ciljanu adjuvantnu terapiju. Shodno tome, ginekološko-onkološka zajednica je počela da koristi molekularnu klasifikaciju; međutim, trenutni sistem ne  ukazuje jasno koja od histoloških ili molekularnih varijanti je klinički najrelevantnija. Tehnologija ‘’deep learning’’ (DL) otvara nove opcije za integrativnu analizu multimodalnih  slika i skupova molekularnih podataka sa kliničkim ishodima. Studije koje su istraživale  karcinome drugih lokalizacija pokazale su obećavajuću tačnost u predviđanju molekularnih  promena sa H&E preparatima tumora. Ovo sugeriše da bi neke morfološke karakteristike koje su  povezane sa molekularnim promenama mogle biti identifikovane i u karcinomu endometrijuma,  proširujući sadašnje razumevanje molekularne klasifikacije i kao i olakšavanje njene primene u  svakodnevnoj praksi.

Reference 

  1. 1. Herrington CS , (ed.), Editorial Board WHOCOT . WHO Classification of Tumours Female Genital  Tumours. 5th ed. International Agency for Research on Cancer; (2020).
  2. Concin N, Matias-Guiu X, Vergote I, Cibula D, Mirza M, Marnitz S, et al.. ESGO/ESTRO/ESP  guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer (2021)  31(1):12–39. doi: 10.1136/ijgc-2020-002230.
  3. Sarah Fremond, Viktor Hendrik Koelzer, Nanda Horeweg and Tjalling Bosse. The evolving role of  morphology in endometrial cancer diagnostics: From histopathology and molecular testing towards  integrative data analysis by deep learning. Front Oncol. 2022; 12: 928977. doi:  10.3389/fonc.2022.928977.
  4. Jutta Huvila, Jennifer Pors, Emily F Thompson, C Blake Gilks. Endometrial carcinoma: molecular  subtypes, precursors and the role of pathology in early diagnosis. J Pathol. 2021 Apr;253(4):355-365.  doi: 10.1002/path.5608. Epub 2021 Feb 6.
  5. A. Raffone et al. Histopathological characterization of ProMisE molecular groups of endometrial  cancer. Gynecologic Oncology 157 (2020) 252–259.
  6. Ruscelli, M.; Maloberti, T.; Corradini, A.G.; Rosini, F.; Querzoli, G.; Grillini, M.; Altimari, A.;  Gruppioni, E.; Sanza, V.; Costantino, A.; et al. Prognostic Impact of Pathologic Features in Molecular  Subgroups of Endometrial Carcinoma. J. Pers. Med. 2023, 13, 723.
  7. Jamieson A, Bosse T, McAlpine JN. The emerging role of molecular pathology in directing the  systemic treatment of endometrial cancer. Ther Adv Med Oncol (2021) 13:17588359211035960. doi:  10.1177/17588359211035959
  8. Hong R, Liu W, DeLair D, Razavian N, Fenyö D. Predicting endometrial cancer subtypes and  molecular features from histopathology images using multi-resolution deep learning models. Cell Rep  Med (2021) 2(9):100400. doi: 10.1016/j.xcrm.2021.100400

Onkofertilitet u savremenoj ginekološkoj onkologiji- osvrt u Srbiji K. Stefanović, I Pilić, B Milošević, S Dugalić, A Beleslin, O Mihaljević 

Klinika za ginekologiju i akušerstvo, Univerzitetski klinički centar Srbije Medicinski fakultet, Univerziteta u Beogradu 

Onkofertilitet je interdisciplinarna oblast koja povezuje onkologiju i reprodukciju u cilju  istraživanja i proširivanja mogućnosti za ostvarivanje potomstva kod pacijenata sa malignim  tumorima.

Ukupan broj žena obolelih od maligniteta je u stalnom porastu. Najčešći malignitet i kod žena su  karcinom dojke, grlić materice, štitne žlezde, endometrijuma i hematopoetskog sistema se sve  češće javljaju kod žena mlađih od 40 godina koje nisu završile reprodukciju. Srećom, napredak u  medicine i onkologiji je doveo do veće stope izlečenja od malignih bolesti, a to dovodi do  porasta broja mladih pacijentkinja koje su izlečile malign bolesti imaju želju za potomstvom.

Poznato da pacijenti suočeni sa malignom bolešću u detinjstvu u vise od dve trećine slučajeva  prežive bolest, nakon čega se suočavaju sa problemom subfertilnosti ili infertiliteta. U kojoj meri  ce lečenje maligne bolesti ostaviti traga na reproduktivnu funkciju, zavisi od vrste i specificnosti  lečenja, godina , ovarijalne rezerve pre lečenja, kao i drugih faktora. Alkilirajući agensi su veoma  gonadotoksični , dok je podatak za inhibitore tirozin kinaze kao I monoklonska antitela još uvek  ne dovoljno ispitan. Prema nekim autorima, pre započinjanja lečenja maligne bolesti se  procenjuje rizik za nastanak infertiliteta ( fertility risk assessment), I terapijski režimi se onda  prema tome , dele na one sa visokim koji dovode do 80% oštećenja fertilnosti, srednjim ( dovode  do 20-80% infertiliteta) I niskim rizikom (manje od 20% infertiliteta) od gubtka plodnosti.  Lečenje maligne bolesti, dovodi do poremećaja reprodukcije na više nivoa, u različitom stepenu  u vidu poremećaja regularnosti menstruacionog ciklusa, različitog stepena smanjenja ovarijalne  rezerve ali i do gubitka menstruacije tj. prevremene ovarijalne insuficijencije i steriliteta.

Kasni efekat tretmana raka osim subfertilnosti je i povećana osetljivost na psihološki distres, tako  sama bolest ima sinergijski efekat – dve traume ( trauma odnosnio strah od raka i neplodnosti ).  Različiti modaliteti lečenja (hirurško lečenje, hemioterapija, radioterapija) maligne bolesti utiču  na rezervu jajnika i fertilitet. Postoje mnogobrojne tehnike za očuvanje fertiliteta, a koja će se  primeniti i kada (pre tretmana,tokom lečenja ili nakon lečenja maligne bolesti),zavisi od vrste  bolesti, tipa lečenja, kao i prethodne reproduktivne (ovarijalne) rezerve.

U tehnike očuvanja fertiliteta spade zaštita male karlice od zračenja, transpozicija jajnika,  ovarijalna supresija, poštedne hirurške metode u toku lečenja, ali i kriopezervacija tkiva jajnika,  testisa, vitrifikacija oocita, krioprezervacija embriona.

Šire gledano, u opcije očuvanja fertilnosti ulaze I donacija oocita, donacija spermatozoida,  embriona, surogat materinstvo, ali I usvajanje. Naravno, da se ove procedure moraju uskladiti sa zakonima zemlje u kojoj se primenjuju, posebno kada je reč o donaciji genetskog materijala I  surogat materinstvu, čija primena u mnogim zemljama nije zakonski regulisana.

Poštednim hirurskim lečenjem ginekoloskih maligniteta ne utice samo na očuvanje reproduktivnog zdravlja žene, vec i na kvalitet života u psiho-socijalnom kao i seksualnom .  Metode hirurskog lecenja zavise od stadijuma bolesti, histoloskih karakteristika , a prisup je  individualan. Uz poštednu hirurgiju kod maligniteta jajnika i karcinoma grlica, još jedna od  jedan od konzervativnih terapijskih procedura je primena hormonske terapije kod početnih formi  , dobrodiferentovanog adenokarcinoma tela materice , bez miometrijalne invazije , gde je bolest  samo na nivou endometrijuma tj.lokalizovana.

Psihološka podrska kroz timski rad sa pacijentima, od strane mnogobrojnih udruzenja kao i  njihovim porodicama je od velikog znacaja za dalji napredak na ovom delikatno i kompleksne  polju humane reprodukcije. Dok planiranje trudnoće kod žena lečenih od malignih bolesti, mora  biti multidisciplirano I plansko.

Reference 

  1. Sehring J, Hussain A, Grimm L, Rosen E, Esguerra J, Matevossian K, Louden E, Beltsos

A, Jeelani R. A call to action: unified clinical practice guidelines for oncofertility care. J Assist  Reprod Genet. 2021 Jul;38(7):1745-1754

  1. Gupta D et al., Oncofertility: Treatment options from bench to bedside, Cancer  Pathogenesis and Therapy
  2. JCO Global Oncology no. 6 (2020) 317-330. Published online March 2, 2020. 4. Anazodo A, Ataman-Millhouse L, Jayasinghe Y, Woodruff TK. Oncofertility-An emerging discipline rather than a special consideration. Pediatr Blood Cancer. 2018 Nov;65(11): e27297
  3. Lambertini M, Peccatori FA, Demeestere I, Amant F, Wyns C, Stukenborg JB, Paluch Shimon S, Halaska MJ, Uzan C, Meissner J, von Wolff M, Anderson RA, Jordan K; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Fertility preservation and post-treatment pregnancies in post-pubertal cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines†. Ann Oncol. 2020 Dec;31(12):1664-1678

Borderline tumori jajnika- osnovni principi hirurškog stadiranja i lečenja u  okviru onkofertiliteta.  

  1. Pantelić 

Klinički Centar Vojvodine, GAK Novi Sad, Srbija 

Tumori jajnika niskog malignog potencijala (borderline) su 1971. godine definisani od strane  FIGO-a kao posebna kategorija. Upotrebljavani su različiti nazivi, uključujući: granični, atipični  proliferativni i tumori niskog malignog potencijala. Granični tumori jajnika je trenutno najčešće  korišćena oznaka patologa, ginekologa i onkologa. Najčešće su porekla seroznog ili mucinoznog  tipa epitelijalnih tumora, dok su endometrioidni, svetloćelijski ili Brener borderline tumori jako  retki (manje od 5% svih borderline tumora jajnika). Borderline tumori (BOT)jajnika su epitelni  tumori koji čine približno 10-20 % svih neoplazmi jajnika. Histološki ih karakteriše izražena  ćelijska proliferacija, nuklearna atipija, mitotska aktivnost bez destruktivne stromalne invazije.  Ipak može postojati mikroinvazija sa najvećim linearnim širenjem manje od 5 mm ili površine  ne preko 10 mm2, češće kod seroznog tipa. Borderline tumori se karakterišu postojanjem  neinvazivnih i invazivnih (10%) omentalnih i peritonealnih implantata.

Pacijente sa graničnim tumorima jajnika u svim stadijumima bolesti treba lečiti hirurški.  Mali procenat pacijenata sa invazivnim implantati mogu reagovati na hemoterapiju, ali je odgovor na hemoterapiju nizak. FIGO sistem (2014 god.) u klasifikaciji karcinoma  jajnika,jajovoda i peritoneuma, se koristi i za granične tumore jajnika. Oslonac lečenja je  primarno hirurško stadiranje i citoredukcija. Trećina pacijenata je mlađa od 40 godina i često su  kandidati za hirurgiju koja štedi plodnost. Zbog toga očuvanje reproduktivnog potencijala igra  veoma važnu ulogu i centralno je pitanje savetovanja tih pacijenata.

Za pacijente sa stadijumom I koji žele da sačuvaju plodnost, konzervativna hirurgija sa  jednostranom salpingoooforektomijom može se razmotriti nakon intraoperativne inspekcije  kontralateralnog jajnika kako bi se isključilo postojanje tumora. Za pacijente sa samo jednim  jajnikom ili obostranim cističnim jajnicima, u cilju očuvanja fertilnosti možemo uraditi  parcijalnu resekciju jajnika ili cistektomiju. Za sve ostale pacijente preporučuje se totalna  histerektomija i bilateralna salpingo-ooforektomija, sa maksimalnom citoredukcijom ako je došlo  do širenja tumora.

Postoperativno praćenje pacijenata je isto kao i kod onih sa karcinomom, ali u ređim  intervalima.

Reference 

  1. J. S. Berek, M. Renz, S. Kehoe, L. Kumar, M. Friedlander. Cancer of the ovary, fallopian  tube, and peritoneum: 2021 updateInt J Gynecol Obstet. 2021;155(Suppl. 1):61–85. 2. D.Timmerman et all. ESGO/ISUOG/IOTA/ESGE Consensus Statement on preoperative

diagnosis of ovarian tumors. Ultrasound Obstet Gynecol 2021; 58: 148–168. 3. A. K. Hiett, J. D. Sonek, M. Guy and T. J. Reid. Performance of IOTA Simple   Rules, Simple Rules risk assessment, ADNEX model and O-RADS in differentiating  between benign and malignant adnexal lesions in North American women.  Ultrasound Obstet Gynecol 2022; 59: 668–676.

  1. Marie Carbonnel, Laetitia Layoun, Marine Poulain, Morgan Tourne, Rouba Murtada,   Michael Grynberg, Anis Feki, and Jean Marc Ayoubi. Serous Borderline Ovarian Tumor  Diagnosis, Management and Fertility Preservation in Young Women. J Clin Med. 2021   Sep; 10(18): 4233.
  2. Dan Wang , Shuangzheng Jia , Congwei Jia, Dongyan Cao, Jiaxin Yang , Junjun Yang ,  Yang Xiang. Oncological and reproductive outcomes after fertility-sparing surgery in  patients with seromucinous borderline ovarian tumor: Results of a large retrospective  study. Gynecologic Oncology 165 (2022) 446–452

Ima li mesta ili ne hormonskoj supstitucionoj terapiji kod pacijentkinja  lečenih od ginekoloških maligniteta. 

D.Tomić Naglić 

Klinički Centar Vojvodine, Srbija 

 Napredak u dijagnostci i lečenju onkoloških bolesnika, doveo je do povećanja stope  preživljavanja ove populacije, te u prvi plan stavio kvalitet života bolesnika nakon izlečenja. Na  globalnom nivou, 2020 godine procenjeno je da su ginekološki karcinomi četvrti po učestalosti i  četvrti uzrok smrtnosti među ženama. Deskriptivne epidemiološke publikacije govore u prilog  toga da 56% bolesnica čine one 30-49 godina starosti (prosečno 44,84 godine), da je 31%  ginekoloških karcinoma uhvaćeno u I i II stadijumu bolest, a histološkim nalazom potvrđeni  dobro diferentovani karcinomi čine udeo od 25%.

Uglavnom lečenje od ginekoloških maligniiteta, kod žena u reproduktivnom periodu, dovodi do  hiruške menopauze, koju karakteriše rapidni pad nivoa estrogena. Za razliku od fizološke  menopauza, koja se javlja u dobi od 46-58 godina, a predhodi joj adaptivan period menopauzalne  tranzicije, u hiruškoj menopauzi nedostaje period prilagođavanja. Iz navedenog razloga, osobe  koje se hiruški uvedu u menopauzu, imaju izraženije vasomotorne smenje, uz znatno izraženiji  rizik, osim za rizik razvoja hronične kardiovaskularne bolesti, i povećani rizik za frakture,  artritis, kognitivnu deprivaciju, demenciju, Parkinsonovu bolest.

British Menopuase Society još 2021 godine izdaje konsenzus sa preporukama o hormonskoj  supstitucionoj terapiji u menopauzi, gde se jasno izjašnjava o rizicima ove terapije u nastanku  karcinoma, ali i o prednostima i rizicima upotrebe hormonske supstitucije, kod žena koje su  imale ginekološki malignitet. Iste preopruke o primeni hormonske terapije Severnoameričkog  društva za menopauzu je ažurirala 2022. (NAMS). U njima se takođe dotiču pristupi primene  hormonske supstitucione terapije i kod pacijentkinja sa ginekološkim malignitetima. Oba  udruženja savetuju upotrebu hormonske supstitucione terapije u žena sa arteficijalnom  menopauzom, ukoliko su hiruški tretman i/ili neoadjuvantnu terapiju prošle u I i II stadijumu  bolesti, kod endometrijalnih, cevikalnih karcinoma i kod nekih histoloških formi ovarijalnog  karcinoma. Oba vodiča jasnu ukazuju i na to kada ne bi trebalo koristiti ovu terapiju, jer ne  postoji dovoljno podataka medicine bazirane na dokazima o njihovoj efikasnosti i bezbednosti.

Jedan od bitnih preduslova nedovoljnog korišćenja hormonske supstitucione terapije u bolesnica  sa arteficijalnom menopauzom je nedovoljna svest o značaju ove terapije u prevenciji bolesti i  redukciji simptoma u opštoj populaciji. Osim kod potencijalnih pacijentkinja zabrinutost je  izražena i kod zdravstvenih radnika, te bolesnice često dobijaju kontradiktorne savete. Iz  navedenog razloga je nophodno uložiti napor i sprovesti plan kontinuirane medicinske edukacije  za podizanje svesti zdravstvenih radnika u prevazilaženju aktuelnih predrasuda, mitova i tabua

Reference 

  1. Cibula D, Raspollini MR, Planchamp F, Centeno C, Chargari C, Felix A, Fischerová D,  Jahnn-Kuch D, Joly F, Kohler C, Lax S, Lorusso D, Mahantshetty U, Mathevet P, Naik R, Nout  RA, Oaknin A, Peccatori F, Persson J, Querleu D, Bernabé SR, Schmid MP, Stepanyan A,  Svintsitskyi V, Tamussino K, Zapardiel I, Lindegaard J. ESGO/ESTRO/ESP Guidelines for the  management of patients with cervical cancer – Update 2023. Int J Gynecol Cancer. 2023 May  1;33(5):649-666. doi: 10.1136/ijgc-2023-004429. PMID: 37127326; PMCID: PMC10176411.
  2. Adams EJ, Tallman D, Haynam ML, Nekhlyudov L, Lustberg MB. Psychosocial Needs of  Gynecological Cancer Survivors: Mixed Methods Study. J Med Internet Res. 2022 Sep  20;24(9):e37757. doi: 10.2196/37757. PMID: 36125848; PMCID: PMC9533206.
  3. Haitham Hamoda; Nick Panay; Hugo Pedder,; Roopen Arya,; and Mike Savvas, BMS &  WHC’s 2020 recommendations on hormone replacement therapy in menopausal women.
  4. Price MA, Alvarado BE, Rosendaal NTA, Câmara SMA, Pirkle CM, Velez MP. Early and  surgical menopause associated with higher Framingham Risk Scores for cardiovascular disease  in the Canadian Longitudinal Study on Aging. Menopause. 2021 Jan 4;28(5):484-490. doi:  10.1097/GME.0000000000001729. PMID: 33399323; PMCID: PMC8284368.
  5. The 2022 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society”  Advisory Panel. The 2022 hormone therapy position statement of The North American  Menopause Society. Menopause 2022;29:767-94

SLN detection in gynaecological oncology (endometrial cancer and cervical  cancer) 

B.Kobal, V.Janša 

Clinical Center Ljubljana, Slovenia 

Sentinel lymph node (SLN) biopsy represents an evolution in the advancement of minimally  invasive surgical techniques for gynaecologic cancers. SLN is recognized as the first lymph node  pass through when tumour cells metastasize in the primary lymphatic drainage area. SLN  detection aims to identify occult metastases in macroscopically normal lymph nodes, while  avoiding complete pelvic lymph node dissection. Staging surgery provides the lymph node  information as a main factor indicating adjuvant therapy and evaluating prognosis. The  therapeutic role and survival benefit of radical lymphadenectomy (as a staging procedure) have  been in controversial. Besides, radical lymphadenectomy increased the incidence of  intraoperative complications (prolonged operation time, bleeding, vascular nerve injury, …),  post-operative complications (lymphedema, lymphocyst, ileus, deep venous thrombosis) and  nevertheless affecting the quality of life for patients. Our protocol for SLN detection include  indocyanine green (ICG)method. The protocol for cervical injection is superficial injection (1–3  mm) with deep injection (2-3cm) at 3- and 9-o’clock position. The pathologic evaluation of SLN  consists of an initial examination with hematoxylin and eosin, followed by ultrastaging (serial  sectioning of the lymph node).

SLN biopsy is a standard procedure for evaluating lymphatic spread in low grade endometrial  cancer. In those cases, the SLN biopsy do not compromise the patient’s progression-free survival  and overall survival. The application of SLN biopsy in early-stage high-risk (aggressive  histologic types) endometrial cancer patients remains controversial. The risk for lymph node  metastases in aggressive histologic types of endometrial cancer is much higher (20–30). The data  show detection rate of SLN in aggressive histologic types endometrial cancer of over 90%. The  available evidence supports adopting the SLN approach as an accurate method for surgical  staging, however we are waiting for prospective data concussions and future guidelines.

The role of SLN biopsy in case of cervical cancer is limited to lymph node evaluation before  radical hysterectomy with additional complete pelvic lymph node dissection, but there are  studies suggesting SLN biopsy could replace complete lymph node dissection in the patients  with early cervical cancer.

Reference 

  1. Čas S, Jakopič Maček K, Kobal B, Drusany starič K, Meglič L, Barbič M, Cvjetićanin B, Blaganje M. Preliminary results of sentinel lymph node removal in the surgical treatment of  endometrial cancer. Zdrav vestn. 2019;88(11–12):509–16.
  2. Zhai L, Zhang X, Cui M, Wang J. Sentinel Lymph Node Mapping in Endometrial Cancer: A  Comprehensive Review. Front Oncol. 2021 Jun 29;11:701758.
  3. Wang L, Liu S, Xu T, Yuan L, Yang X. Sentinel lymph node mapping in early-stage cervical  cancer: Meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2021 Aug 27;100(34):e27035.
  4. Salman L, Cusimano MC, Marchocki Z, Ferguson SE. Sentinel Lymph Node Mapping in  High-Grade Endometrial Cancer. Curr Oncol. 2022 Feb 14;29(2):1123-1135.
  5. Mathevet P, Lécuru F, Uzan C, Boutitie F, Magaud L, Guyon F, Querleu D, Fourchotte V,  Baron M, Bats AS; Senticol 2 group. Sentinel lymph node biopsy and morbidity outcomes in  early cervical cancer: Results of a multicentre randomised trial (SENTICOL-2). Eur J Cancer.  2021 May;148:307-315.

Karcinom grlića materice-up date 

M.Klarić, Đ. Despot 

UKC Rijeka, R Hrvatska 

ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with cervical cancer – Update 2023 

Due to time limitation, the lecture will focus on changes from the previous management  guidelines:

Management of T1a1 Disease 

Should be tailored depending on age, desire for fertility preservation, histological type, and the  presence or absence of LVSI. In case of positive margins (except for low-grade intraepithelial lesion in ectocervix), a repeat conization should be performed to rule out more extensive  invasive disease.

LN staging is not indicated in T1a1 LVSI-negative patients but can be considered in T1a1 LVSI positive patients. SLN biopsy (without additional PLN dissection is recommended. Conization can be considered a definitive treatment.

Patients with T1a1 adenocarcinoma who have completed childbearing should be offered SH.

Management of T1a2 Disease 

Conization (with clear margins) alone or SH is an adequate treatment. Parametrial resection is  not indicated.

SLN biopsy (without additional PLND) can be considered in LVSI-negative patients but should  be performed in LVSI-positive.

Patients with T1a2 adenocarcinoma who have completed childbearing – SH.

Management of T1b1, T1b2, and T2a1 Tumors 

Treatment strategy should avoid combining radical surgery and radiotherapy because of the high  morbidity.

Negative LN on Radiological Staging 

Radical surgery is preferred. Laparotomy is the standard approach for all procedures which  include radical parametrectomy.

MIS may be considered only in low risk tumors (<2 cm and free margins after conization), in  high-volume centers experienced in performing radical hysterectomy with MIS, which meet the  ESGO quality criteria for surgery, if the patient agrees after comprehensive discussion about  current evidence.

LN assessment should be performed as the first step.

SLN biopsy before PLND should be performed. ICG is the preferred technique. Intra-operative assessment of LN status (evaluated by frozen section) is recommended. Sentinel  nodes from both sides of the pelvis and/or any suspicious LN should be sent for intra-operative assessment.

If any LN involvement is detected intraoperatively, further PLND and radical hysterectomy  should be avoided. Patients should be referred for definitive CTRT. PALND at least up to  inferior mesenteric artery may be considered for staging purposes.

After SLN biopsy, if SLN are negative on frozen section, a systematic PLND should be  performed.

If SLN is negative bilaterally in the pelvic level I area, LN dissection can be limited to level I. If SLN is not detected on either side, perform systematic pelvic LN dissection (obturator fossa,  external iliac regions, common iliac regions, presacral region).

After frozen section, all SLN should be processed by ultrastaging.

The type of radical hysterectomy should be based on the presence of prognostic risk factors.

If a combination of risk factors is known at diagnosis, which would require an adjuvant  treatment, definitive CTRT and brachytherapy (BT) should be considered without previous radical pelvic surgery.

Adjuvant Treatment After Radical Surgery 

Adjuvant radiotherapy should be considered in the intermediate risk group  When an adequate type of radical hysterectomy has been performed in intermediate risk group  patients, observation is an alternative option.

Adjuvant CTRT is indicated in the high-risk group.

Management of Locally Advanced Cervical Cancer (T1b3-T4a) 

Definitive radiotherapy should include concomitant chemotherapy whenever possible.

IGBT is an essential component of definitive radiotherapy and should not be replaced with an  external boost (photon or proton). If BT is not available, patients should be referred to a center  where this can be done.

Reference 

  1. Cibula D, Raspollini MR, Planchamp F, Centeno C, Chargari C, Felix A, Fischerová D, Jahnn Kuch D, Joly F, Kohler C, Lax S, Lorusso D, Mahantshetty U, Mathevet P, Naik R, Nout RA, Oaknin A, Peccatori F, Persson J, Querleu D, Bernabé SR, Schmid MP, Stepanyan A, Svintsitskyi V, Tamussino K, Zapardiel I, Lindegaard J. ESGO/ESTRO/ESP Guidelines for the  management of patients with cervical cancer – Update 2023. Int J Gynecol Cancer. 2023 May  1;33(5):649-666. doi: 10.1136/ijgc-2023-004429. PMID: 37127326; PMCID: PMC10176411.

Karcinom endometrijuma 

  1. Mandić, S. Maričić 

Institut za onkologiju Vojvodine, Srbija 

Karcinom endometrijuma je najčešći ginekološki karcinom u Evropi, sa petogodišnjom prevalencom od  34,7%. Petogodišnje preživljavanje je 76% za sve stadijume na nivou Evrope.

Lečenje treba da se sprovodi u specijalizovanom centru, posebno kod karcinoma visokog rizika i/ili  uznapredovalog stadijuma.

Da bi se identifikovali pacijenti sa Linčovim sindromom, MMR IHC ili MSI testovi treba da se urade  kod svih karcinoma endometrijuma. Praćenje karcinoma endometrijuma kod nosilaca mutacije  Linčovog sindroma generalno treba da počne u dobi od 35 god. Nadzor endometrijuma godišnjim  transvaginalnim ultrazvukom i godišnjom ili dvogodišnjom biopsijom do histerektomije treba uzeti u  obzir kod svih nosilaca Linčovog sindroma. Histerektomija i bilateralna salpingooforektomija radi  prevencije karcinoma endometrijuma i jajnika treba da se urade po završetku porođaja, a poželjno je pre  40 godina.

Histopatološki tip, stepen, invazija miometrijuma i limfovaskularna invazija (bez/fokalna/značajna)  treba da se evidentiraju od strane patologa kod svih pacijenata sa karcinomom endometrijuma.  Molekularna klasifikacija se preporučuje kod svih, naročito karcinoma visokog rizika.

Minimalno invazivna hirurgija je poželjan hirurški pristup, uključujući pacijente sa visokorizičnim  karcinomom endometrijuma. Standardna operacija je totalna histerektomija sa bilateralnom  salpingooforektomijom bez resekcije vaginalne manžetne, uključujući i stadijum II bolesti. Infrakoličnu  omentektomiju radi stadiranja bolesti treba uraditi u kliničkom stadijumu I seroznog karcinoma  endometrijuma, karcinosarkoma i nediferenciranog karcinoma. Može se izostaviti kod bistroćelijskog i  endometrioidnog karcinoma u stadijumu I bolesti.

Obeležavanje indocijanin zelenim i biopsija sentinel limfnog čvora može se uzeti u obzir u svrhu  stadijuma kod pacijenata sa bolešću niskog/srednjeg rizika. Može se izostaviti u slučajevima bez  invazije miometrijuma. Sistemska limfadenektomija se ne preporučuje u ovoj grupi.

Pelvična i paraaortalna limfedenektomija treba da se uradi kod pacijenata sa bolešću visokog srednjeg/visokog rizika. Biopsija sentinel limfnog čvora je prihvatljiva alternativa sistematskoj  limfadenektomiji za stadiranje limfnih čvorova u stadijumu I/II.

Očuvanje jajnika sa salpingektomijom se može uzeti u obzir kod pacijenata mlađih od 45 godina sa  endometrioidnim karcinomom endometrijuma niskog stepena sa invazijom miometrijuma <50% i bez  očigledne bolesti jajnika ili drugih ekstra-uterinih bolesti. Ne preporučuje se kod nosilaca Linč mutacije.

Kod pacijenata koji zbog opšteg stanja nisu podobni za hirirgiju ili imaju neresektabilan tumor, opcije  su zračna terapija i/ili hemioterapija.

Preporuke za adjuvantno lečenje karcinoma endometrijuma zavise od prognostičke grupe rizika. U obzir  dolaze praćenje bez dodatnog tretmana, radioterapija i/ili sistemska terapija.

U stadijumu III i IV karcinoma endometrijuma (uključujući karcinosarkom), trebalo bi razmotriti  hirurško uklanjanje tumora uključujući uvećane limfne čvorove kada je potpuna makroskopska  resekcija izvodljiva sa prihvatljivim profilom morbiditeta i kvaliteta života. Primarnu sistemsku terapiju  treba primeniti ako prethodna operacija nije izvodljiva ili prihvatljiva. U slučajevima dobrog odgovora  na sistemsku terapiju, može se razmotriti odložena operacija.

U slučaju lokalnog recidiva u maloj karlici, zračna terapija ili hirurško lečenje su opcije. Sistemska i  hormonska terapija su opcije lečenja kod udaljene rekurentne bolesti. Standard u prvoj liniji sistemske  terapije su dublet paklitaksela i karboplatine. Ne postoji standard u drugoj liniji, najefektivniji agensi su  paklitaksel i doksorubicin.

Reference 

  1. Concin N, Matias-Guiu X, Vergote I, et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of  patients with endometrial carcinoma. International Journal of Gynecologic Cancer. 2021;31:12-39.
  2. Oaknin, A., Bosse, T. J., Creutzberg, C. L., Giornelli, G., Harter, P., Joly, F., … & ESMO Guidelines  Committee. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow up. Annals of oncology. 2022; 33(9), 860-877

Uloga BRCA testiranja (somatsko/germinativno), HRD sa ginekološko  onkološkog aspekta 

  1. Janković,  

Institut za onkologiju i radiologiju Srbije 

Ciljane terapije bazirane na molekularnom profilisanju tumora danas čine sastavni deo  terapijskih preporuka za mnoge solidne tumore, uključujući i karcinom jajnika. BRCA1 i  BRCA2 predstavljaju tumor supresorne gene koji učestvuju u popravci dvolančanih prekida u  DNK putem mehanizma homologne rekombinacije, a mutacije u ovim genima često se uočavaju  u karcinomu jajnika. Terapijski pristup koji je promenio lečenje karcinoma jajnika je primena  inhibitora PARP (poli [adenozin difosfat-riboza] polimeraza) enzima (PARPi)). Mehanizam  delovanja PARPi je kompleksan i uključuje inhibiciju PARP-om posredovane popravke  homolognom rekombinacijom (HRR).

Detekcija germinativnih i somatskih BRCA1/2 mutacija u karcinomu jajnika koristi se u cilju  odabira pacijantkinja koje mogu odgovoriti na ciljanu terapiju PARPi. PARP inhibicija prevodi  jednolančane prekide u DNK u dvolančane, koji se ne mogu popraviti u BRCA deficijentnim  ćelijama što rezultuje ćelijskom smrću.

Oko 25 % pacijentkinja sa karcinomom ovarijuma ima somatske/germinativne BRCA1/2  mutacije koje predstavljaju prediktivni biomarker kod platina senzitivnih karcinoma, za primenu  PARPi. Osim BRCA gena, u HRR sistem je uključeno i mnogo drugih faktora. Funkcionalni  defekti HRR puta se označavaju kao deficijencija homologne rekombinacije (HRD) i uzrokuju  pojačanu aktivaciju mehanizama popravke DNK koji su skloni greškama, što dovodi do  genomske nestabilnosti i maligne transformacije. Prediktivni značaj HRD statusa za selekciju  pacijentkinja sa PARPi je dokazan u kliničkim ispitivanjima i evidentan je veliki klinički benefit  PARPi kod pacijentkinja koje imaju pozitivan HRD skor.

Trenutno dostupne metode HRD testiranja se svrstavaju u tri glavne kategorije: HRR testovi na  nivou gena, analiza genomskih “ožiljaka” i “potpisa” i funkcionalni eseji. Najčešće se uz  detekciju mutacija u genima HRR puta, procena genomske nestabilnosti vrši kroz analizu  specifičnih genomskih “ožiljaka”, kao što su gubitak heterozigotnosti (LOH), nestabilnost alela  telomera (TAI) i tranzicije velikih razmera (LST).

U okviru farmakogenomskog servisa Instituta za onkologiju i radiologiju Srbije, 2016. godine po  prvi put u Srbiji uvedeno je, uz već postojeće germinativno BRCA1/2 testiranje i somatsko  BRCA1/2 testiranje, kod pacijentkinja sa karcinomom jajnika. Detekcija somatskih mutacija  identifikuje dodatne pacijentkinje koje, pored onih sa germinativnim BRCA1/2 mutacijama,  mogu imati dobar odgovor na terapiju PARPi. U toku je uvođenje i HRD testiranja, koje će još  više proširiti pacijentkinja koje mogu odgovoriti na terapiju PARPi.

Reference 

  1. Haunschild CE, Tewari KS. Gynecologic Oncology The current landscape of molecular  pro fi ling in the treatment of epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol [Internet].  2020;(xxxx). Available from: https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2020.09.043
  2. Gorodetska I, Kozeretska I, Dubrovska A. BRCA Genes: The Role in Genome Stability,  Cancer Stemness and Therapy Resistance. J Cancer [Internet]. 2019 [cited 2021 Oct  26];10. Available from: http://www.jcancer.org
  3. Ledermann JA, Pujade-Lauraine E. Olaparib as maintenance treatment for patients with  platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. Ther Adv Med Oncol [Internet]. 2019 May 1 4. [cited 2021 Oct 26];11. Available from: /pmc/articles/PMC6535754/
  4. Wagener-Ryczek S, Merkelbach-Bruse S, Siemanowski J. Biomarkers for homologous recombination deficiency in cancer. J Pers Med 2021;11:612.
  5. Miller RE, Leary A, Scott CL, Serra V, et al. ESMO recommendations on predictive  biomarker testing for homologous recombination deficiency and PARP inhibitor benefit  in ovarian cancer. Ann Oncol. 2020 Dec;31(12):1606-1622. doi:  10.1016/j.annonc.2020.08.2102. Epub 2020 Sep 28. PMID: 33004253.

PARP inhibitors in the treatment of ovarian cancer 

  1. Milovic-Kovacevic  

Institut za onkologiju i radiologiju Srbije, Srbija 

Ovarian cancer remains a global health challenge due to its often asymptomatic nature in its  early stages, leading to delayed diagnosis, advanced stage and limited treatment options upon  presentation. This malignancy ranks as the eighth most common cancer in women worldwide  and is associated with high mortality rates due to late-stage diagnosis, aggressive behavior and a  tendency to recur even after successful initial treatment. The most common subtype is high-grade  serous ovarian cancer with a high rate of homologous repair deficiency (HRD) gene alterations  in 50% of cases.

The standard treatment for advanced ovarian cancer is cytoreductive surgery followed by  cytotoxic chemotherapy. However, it has high risk of recurrence and poor prognosis. Poly  (ADPribose) polymerase (PARP) inhibitors selectively target DNA double-strand breaks (DSBs)  in tumor cells that cannot be repaired and induce the synthetic lethality of BRCA1/2 mutation  cancers. PARP inhibitors are clinically used to treat recurrent ovarian cancer and show  significant efficacy in ovarian cancer patients with homologous recombination repair (HRR)  pathway defects. PARP inhibitors also have significant clinical benefits in patients without HR  defects. With the increasingly extensive clinical application of PARP inhibitors, the possibility of  acquiring drug resistance is high. Therefore, clinical strategies should be adopted to manage drug  resistance of PARP inhibitors. This study aims to summarize the indications and toxicity of  PARP inhibitors, the mechanism of action, targeted treatment of drug resistance, and potential  methods to manage drug-resistant diseases. Understanding the mechanism of resistance to PARP inhibitors and their relationship with platinum resistance may help with the development of  antiresistance therapies and optimization of the sequence of drug application in the future clinical  treatment of ovarian cancer.

Ovarian cancer comprises a heterogeneous group of malignancies, each with distinct  histopathological and molecular characteristics. The major subtypes include epithelial ovarian  cancer (EOC). In addition, non-epithelial ovarian cancer including germ cell tumors (GCTs) and  sex cord-stromal tumors (SCSTs) can occur. Among these, EOC is the most common and can be  further categorized into serous, endometrioid, clear cell and mucinous subtypes. The mutational  landscape of ovarian cancer highlights the diverse genetic alterations driving tumorigenesis.  High-grade serous ovarian cancer, the most aggressive EOC subtype, frequently harbors  mutations in TP53, along with alterations in BRCA1/2, PTEN and homologous recombination  genes. Endometrioid ovarian cancer is often characterized by PTEN and ARID1A mutations,  while clear cell ovarian cancer frequently displays mutations in ARID1A, PIK3CA and  PPP2R1A. Mucinous ovarian tumors are less common and often harbor KRAS and TP53  mutations. These diverse mutational landscapes underscore the importance of tailored  therapeutic approaches for different ovarian cancer subtypes, reflecting the complex interplay  between genetic alterations and disease behavior.

HRD is a crucial biomarker in ovarian cancer that defines treatment decisions, particularly in the  context of PARP inhibitor therapy. HRD refers to impaired DNA repair mechanisms, often  caused by mutations in genes involved in homologous recombination repair. Various HRD tests  are used to assess the genomic instability associated with this deficiency. The Myriad HRD test  evaluates three distinct genomic features: loss of heterozygosity, telomeric allelic imbalance, and  large-scale state transitions. All three scores are highly correlated with BRCA1/2 mutations and  are associated with sensitivity to platinum agents. The HRD score is calculated as the sum of the  three individual scores. Additionally, the HRDetect algorithm analyzes large-scale genomic data  to predict HRD status, considering mutational patterns associated with defective homologous  recombination. Accurate HRD testing is crucial for identifying patients who are likely to benefit  from PARP inhibitor therapy and for guiding personalized treatment strategies in ovarian cancer  management.

Reference 

  1. Colombo N, Sessa C, Bois A. Du, et al. ESMO-ESGO consensus conference  recommendations on ovarian cancer: Pathology and molecular biology, early and advanced  stages, borderline tumours and recurrent disease. Int J Gynecol Cancer 2019; 29: 728–760
  2. Miller RE, Leary A, Scott CL, et al. ESMO recommendations on predictive biomarker testing  for homologous recombination deficiency and PARP inhibitor benefit in ovarian cancer. Ann  Oncol 2020; 31: 1606–1622
  3. Banerjee S, Moore KN, Colombo N, et al. Maintenance olaparib for patients with newly  diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22:  1721–1731.
  4. Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, et al. Specific killing of BRCA2-deficient tumours with  inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature 2005; 434: 913–917

5.Oza AM, Cibula D, Benzaquen AO, et al. Olaparib combined with chemotherapy for recurrent  platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 87–97

Novi pogledi lečenja rekurentnog/metastatskog karcinoma glića materice  

  1. Pavlović 

Institut za Onkologiju I Radiologiju Srbije, Srbija 

Kracinom grlića materice u ranoj fazi ima odličnu dugoročnu prognozu, sa 5-godišnjim  preživljavanjem za lokalizovanu bolest  > 90%. Iako neuobičajeno pri inicijalnoj dijagnozi,  metastatska bolest će se razviti kod 15-61% žena sa cervikalnim karcinomom, obično u prve dve  godine od završetka lečenja. Metastatski i/ili rekurentni karcinom grlića materice je obično  simptomatska bolest, i često devastirajuća situacija za pacijentkinje. Do 2014. god. lečenje u  svetu podrazumevalo je platina baziranu terapiju . Randomizovana studija faze III JCOG0505 je  pokazala da paclitaxel- karboplatina nije inferiorniji u odnosu na paclitaxel-cisplatina u  metastatskoj/rekurentnoj bolesti, sa medijanom ukupnog prezivljavanja 18.3 meseci vs 17.5  meseci. Pacijentkinje koje inicijalno nisu primile cisplatinu su imale bolji odgovor u rekuretnoj  bolesti na paclitaxel-cisplatin kombinaciju, 23.2 meseca vs 13 meseci u grupi paclitaxel carboplatina.(1) Od 2014. godine na osnovu rezultata studije faze III GOG-240 platina baziranoj  terapiji je dodat bevacizumab te se medijana ukupnog prezivljavanja dodatkom Bevacizumaba  povecala za 3.9 meseci .(2). Zatim, ispitivani su dometi dodavanja bevacizumaba hemioterapiji  sa vrlo dobrim rezultatima u pogledu stope terapijskog odgovora i preživljavanja. Ažurirana  analiza ukupnog preživljavanja u Studiji GOG 240 je potvrdila da kombinacija paclitaxela i  cisplatine sa bevacizumabom obezbedjuje klinički značajna korist koja se dugotrajno održava.  Zbog toga, na osnovu pokazanog balansa efikasnoti i profila toksičnosti, ova kombinacija HT sa  bevacizumabom je preporučena kao poželjni terapijski izbor u prvoj liniji za metastatski ili  rekurentni karcinom grlića materice.Kako većina karcinoma grlića materice ima virusnu  etiologiju, koja narušava imuni sistem, imunoterapija primenom checkpoint inhibitora je  doprinela lečenju . U junu 2018. godine, američka FDA je odobrila anti-PD1 antitelo  ,pembrolizumab za rekurentni ili metastatski karcinom grlića materice sa ekspresijom PD-L1  nakon primene jedne ili više linija hemoterapije. Rezultati duplo slepe ,randomizovane studije  faze III KEYNOTE 826 nakon 2 godine praćenja su pokazale ukupno preživljavanje 53% u  grupi koja je primila pembrolizumab u odnosu na placebo grupu 41,7%. Medijana slobodnog  intervala do progresije bolesti je 10.4 meseci u grupi sa pembrolizumabom u odnosu na placebo  grupu 8.2 meseca.(3) Dodatak Pembrolizumaba platina baziranoj terapiji +/- bevacizumab  značajno utiče na statističko i kliničko poboljšanje u ukupnom preživljavanju i slobodnom  intervalu bez progresije bolesti. Na osnovu dosadašnjih rezultata moguće je da postane nov  standard lečenja rekuretnog /metastatskog karcinoma grlića materice .Trenutno nema dokaza koji  bi ukazivali na to da bi ponovni tretman checkpoint inhibitorom nakon progresije na terapiji  pembrolizumabom u prvoj liniji bio prikladan. Kod pacijenata sa progresijom na platina  baziranoj terapiji i bez prethodnog pembrolizumaba, možemo koristiti checkpoint inhibitor u  drugoj liniji ako pacijenti imaju PD-L1-pozitivnu bolest. Tisotumab vedotin je molekul po tipu  antitelo-drug konjugat usmeren na tkivni TF faktor. To je antitelo specijalnim linekrom vezano  za potentni citotoksični lek koji deluje na microtubule. Ovaj TF factor ima visoku prevalencu u  cervikalnom karciniomu.U studiju faze III InnovaTV 204 uključene su pacijentkinje sa  rekurentnim ili metastatskim cervikalnim karcinomom čija bolest je progredirala tokom ili  nakon primene hemioterapijskog dubleta sa ili bez bevacizumaba. Tisotumab vedotin je pokazao  ubedljivu i dugotrajnu aktivnost, sa stopom odgovora od 24% i trajanjem odgovora preko 8 meseci, te je septembra 2021. godine tisotumab vedotine dobio ubrzano odobrenje FDA kao  terapija druge linije za pacijentkinje sa rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice  i progresijom bolesti tokom ili posle platina bazirane terapije +/- Bevacizumab. (4) Za lečenje  karcinoma grlića materice u rekurentnoj ili metastatskoj fazi bolesti u Srbiji je standard mono  terapija cisplatinom ili karboplatinom. Medijana ukupnog preživljavanja primenom cisplatinom  je do 6 do 9 meseci.(5)

Reference 

  1. Paclitaxel plus carboplatin versus paclitaxel plus cisplatin in metastatic or recurrent cervical  cancer: the open-label randomized phase III trial JCOG0505. J Clin Oncol. 2015; 33: 2129-2135  Robert L Coleman
  2. Tewari KS, Sill MW, Long HJ III, et al. N Engl J Med. 2014;370:734-743 Avastin 3.Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. Nicoletta Colombo et  al.N Engl J Med. 2021 Nov 11;385(20):1856-1867. doi: 10.1056/NEJMoa2112435. Epub 2021  Sep 18.
  3. Vergote IB, Gonzalez Martin A, Fujiwara K, et al. innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057:  A global, randomized, open-label, phase III study of tisotumab vedotin vs investigator’s choice  of chemotherapy in 2L or 3L recurrent or metastatic cervical cancer. Ann Oncol. 2023;34(suppl  2):S1276-S1277. doi:10.1016/j.annonc.2023.10.029
  4. Nacionalni vodič dobre kliničke prakse Rak grlića materice Klinički vodič14/12  Beograd,2013. Izradila Republička komisijaza izradui implementaciju vodiča dobre prakse.

NOVI POGLEDI LEČENJA REKURENTNOG/METASTATSKOG KARCINOMA  ENDOMETRIJUMA 

  1. Karaferić  

Institut za onkologiju i radiologiju Srbije, Srbija 

Karcinom endometrijuma šeti najčešći karcinom kod žena. Petogodišnje preživljavanje u I stadijumu  bolesti je oko 92% kod je u IV stadijumu oko 15%.Međutim i pored sprovedenog uspešnog hirurškog i  RT lečenje uznapredovalim stadijumima primenom hemioterapije primetili smo da dolazi do ponovne  pojave bolesti tačnije pojave rekuretnog odnosno metastatskog karcinoma endometrijuma.Zbog svega  ovoga stvorila se poteba za detaljnijom patohistološkom i molekularnom analizom karcinoma  endometrijuma. POLE mutacija se može dijagnostikovati nakon otkrivanja patogenih mutacija u  domenu egzonukleaza POLE.Ukoliko ne nose patogenu POLE varijantu imunobojenje od najmanje dva  (PMS2 i MSH6) ili poželjno 4 (PMS2 MLH1, MSH6 i MSH2)MMR proteina. Potpuni gubitak izražaja  jednog ili više ovih MMR proteina dovoljan je za dijagnozu deficijencije (dMMR).I p53 imunobojenje  služi kao savršeni surog marker za podlogu TP53 mutacija i stoga se koristi za klasifikaciju karcinoma  endometrijuma kao p53 abn(nakon isključivanja POLE mut i dMMR)

Po dosadašnjim ispitivanjima POLE mut karcinoma endometrijuma ima odličan ishod dok p53-abn.  ima najlošiji klinički ishod nezavisno od rizične grupe , vrste adjuvantnog lečenja ,tipa tumora i stepena  diferencijacije .

U rekurentnoj fazi ili metastakoj fazi bolesti koja nije za reoperaciju ili retretman zračenjem standardni  pristup je hemioterapija ili hormonska terapija.

Nakon rezultata GOG-209 šest cikusa karboplatine AUK5-6 plus paklitaksela 175/m2 svakih 21 dan  smatra se terapija izbora u rekurentnoj bolesti. Nakon faze III ispitivanja zaključeno je da paklitaksel  karboplatin nije inferiorniji u odnosu na cisplatinski režim doxorubicin paklitaksel (TAP)u pogledu  efikasnoti i bio je povezan sa povoljnim profilom toksičnosti.

Da li nakon primene u adjuvantnom pristupu platine možemo očekivati odgovor na platinu kod  rekurentne bolesti ? Sprovedeno je više studija i došlo se do zaključka da može biti odgovora ukoliko je  od prethodne platine prošlo više od 6 meseci .

Hormonska terapija je ranije prihvaćena kao prva linija terapije za uznapredovali karcinoma  endometrijuma a obzirom na njen bezbedonosni profil i dalje je aktivna terapijska opcija za odabranu  grupu pacijenata. Pacijenti koji imaju status receptora ER i PgR sa višim nivoom eksprsije jasno su  povezani sa boljim ishodom kao i kod karcinoma dojke.

Standardna hormonska terapija za rekurentni /metatstaski karcinom endometrijuma kao I linija je  progestin .Alternativa je takosifen, fulvestrant i inhibitori aromataze. U ispitivanjima PARAGON  anastrazol je pokazao kliničku stopu odgovora od 44% sa 7% kompletnih odgovora.

Imuno checkpoint blokada monoterapija u rekuretnom dMMR (30%)karcinomu endometrijuma ili u  kombinaciji sa citoktoksičnim lekovima , drugom imunoterapijom ili ciljanim agensima okazala je  ključni terapijski napredak. . Zaključak studija KEINOTE 158 da je pembrolizumab pokazao snažnu i  trajnu antitumorsku aktivnost i ohrabrujući ishod preživljavanja sa kontolisanom toksičnošću.

Drugi anti PD-1 (PD-L1) koji su pokazali ohrabrujuće rezultate su avelumab, durvalumab i  dostarlumab. Objketivni odgovor primećen kod atezolizumaba (antiPD-L1) i nivolumaba u PD-L1  pozitivnom karcinomu endometrijuma.

KEINOTE 775 studija faze III gde je kombinacija pembrlizumaba i levatiniba dovela do statstiki  značajnog pobaoljšanja OS , PFS i ORR 31,9 naspram 14,7%.

Rezultati studije faze II ispitivanja ENGPT EN3 PALEO u prethodni lečeni endometroidni karcinom  endometrijuma koji su bili ER pozitivni pokazao da letrozola sa palbociklibom je značajno poboljšao  PFS i poređenju sa letrozolom plus plasebom. GOG 209 sutdija uključivala tri grane koji istražuje  ihibitore PI3K u rekurentonm karcinomu endometrijuma zaključak je da nema značajnije razlike u PFS  u odnosu na karboplatin paklitaksel . U seroznom i karcinosarkomu endometrijuma je ispitivanjima  verifikovana HER2 aplifikacija u 17-30% slučajeva . Malo randomizovano ispitivanje faze II  karboplatina paklitaksel sa ili bez trastuzumaba pokazalo je da kod HER 2 pozitivnih seroznih  karcinoma endometrijuma pokazala povećanje PFS i OS za granu sa trastuzumabom.

Reference 

  1. Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in  2018: GLOBOCAN sources andmethods. Int J Cancer. 2019;144(8):1941-1953.
  2. Domchek SM, Robson ME. Update on genetic testing in gynecologic cancer. J Clin Oncol.  2019;37(27):2501-2509.
  3. Bosse T, Nout RA, Stelloo E, et al. L1 cell adhesion molecule is a strong predictor for distant  recurrence and overall survival in early stage endometrial cancer: pooled PORTEC trial results. Eur J  Cancer.
  4. Diver EJ, Foster R, Rueda BR, et al. The therapeutic challenge of targeting HER2 in endometrial  cancer. Oncologist. 2015;20(9):1058-1068.
  5. Edey KA, Rundle S, Hickey M. Hormone replacement therapy for women previously treated for  endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2018;5:CD008830.

Савремена радиотерапија у лечењу гинеколошких малигнитета-осврт у  Србији 

О. Иванов 

Институт за онкологију Војводине, Србија 

Интензиван развој радиотерапијских техника у протеклим деценијама условио је велику  прецизност у испоручивању радиотерапијске дозе и омогућио ескалацију туморске дозе уз  готово потпуну поштеду органа од ризика. Ова чињеница је посебно значајна у радиотерапији  гинеколошких малигнитета, с обзиром на блиске анатомске односе органа у карлици, тако да су  прве дводимензионалне радиотерапијске технике за последицу имале веома тешке, па чак и  животно угрожавајуће последице. Увођењем тродимензионалних (3д) техника као што су  интензитетом модулисана радиотерапија (ИМРТ), волуменски модулисана лучна терапија  (ВМАТ), стереотаксична радиотерапија и радиохирургија (СБРТ и СРС) и тродимензионална  брахитерапија стекли су се услови за примену високих радиотерапијских доза (и до 100 греја)  што је условило значајно боље резултате у радиотерапијском лечењу гинеколошких  малигнитета. Локална контрола и преживљавање свих гинеколошких тумора након  радиотерапије се побољшала у протеклих 10 година, уз пораст квалитета живота лечених  пацијенткиња. Имплементација тродимензионалних техника у земљама у развоју па и у Србији,  текла је постепено и споро да би данас сви радиотерапијски центри у Србији 89имали могућност  примене савремених техника у виду опреме и кадра. Критична тачка у процесу примене  савремених техника радиотерапије је свакако едукација кадра, за чега је неопходно савладавање  коришћеља софтвера различите комплексности а посебан проблем се показало да је увођење  тродимензионалне брахитерапије. Брахитерапија гинеколошких малигнитета је инвазивна  техника за коју је потребно савладати мануелну вештину а такође и рад у софтверском окружењу  за контурисање и планирање радиотерапије. У Србији постоји 5 радиотерапијских центара који  се баве и брахитерапијом и само у два – Институт за онкологију и радиологију Србије и  Институт за оинкологију војводине применјује се интерстицијална брахитерапија као  најкомплекснија техника у брахитерапији. Са циљем увођења тродимензионалне и  интерстицијалне брахитерапије у свим радиотерапијским центрима у Србији, организован је  пројекат Брахитера, уз подршку највећих светских ексоперата у гинеколошкој радиотерапији:  Кари Тандеруп, Умеш Махантшети, Примош Петрич, Питер Хоскин итд. Финализација пројекта  се планира до краја 2024. године а подразумева теоријски и практични део, где ће учесници уз  свих радиотерапијских центара овладати техникама брахитерапије укључујући планирање  помоћу магнетне резонанце, компјутеризоване томографије и након чега ће добити међународни  сертификат од Брахитера организације за примену тродимензионалне брахитерапије. Тиме ће се  омогућити примена најсавременијих брахитерапијских техника у целој Србији.

Референце 

  1. NCCN Guidelines Version 1. 2024. Cervical cancer. Available at https://www.nccn.org/ 2. Ivanov O.(urednik) Savremena radijaciona onkologija, prvo izdanje.Medicinski fakultet  Novi Sad,2020.
  2. Petrović B,Ivanov O, Ličina J, Gencel I, Golubovac N. Transition from conformal to advanced radiotherapy techniques in treatment planning of gynecological cancer patients. Vojnosanitetski Pregled 2021; in press https://doi.org/10.2298/VSP210520077P
  3. Espenel, S., et al. “Implementation of image-guided brachytherapy as part of non surgical treatment in inoperable endometrial cancer patients.” Gynecologic Oncology 158.2 (2020): 323-330.
  4. Cunha, J. Adam Martin, et al. “Brachytherapy future directions.” Seminars in radiation oncology. Vol. 30. No. 1. WB Saunders, 2020.

Savremena brahiterapija u ginekološkoj onkologiji  

A.Tomašević 

Institut za onkologiju i radiologiju Srbije, Srbija 

Karcinom grlića materice i dalje predstavlja značajan socijalno-medicinski problem u Srbiji.  Prema podacima Registra za rak, u Srbiji se registruje preko 1000 novoobolelih, više od 450  umrlih godišnje, uz incidencu od 29.2 i mortalitet od 10.7 na 100.000 stanovnika, na godišnjem  nivou. Više od 70% pacijentkinja sa karcinomom grlića budu dijagnostikovane u  uznapredovalom stadijumu bolesti. S obzirom na visoku učestalost inoperabilnih stadijuma,  potenciran je značaj radioterapije uz primenu konkomitantne hemioterapijske potencijacije, što  predstavlja terapiju izbora za ovu grupu pacijentkinja.

Prema GEC-ESTRO preporukama, osnovni uslov za postizanje zadovoljavajuće lokalne kontrole  bolesti je primena 90-95Gy EQD2 radioterapijske doze na regiju tumorskog volumena. Osnovnu  ulogu u postizanju tog cilja ima primena intrakavitarne/intersticijalne brahiterapije, gde se  prilikom svake aplikacije, tumorskom tkivu isporučuju visoke doze iradijacije. Međutim, zbog  visokih kontaktnih brahiterapijskih doza mogu biti ugroženi i okolni organi od rizika, te je  brahiterapija takođe jedan od vodećih faktora u razvoju visoko-gradusnih postiradijacionih  sekvela, najpre na bešici i rektumu.

Zbog svega navedenog, jasno je da postoji velika potreba za kontrolom isporuke i distribucije  brahiterapijske doze. Primena savremenog dijagnostičkog imidžinga u brahiterapiji otvorila je vrata za  razvoj 3D brahiterapije. Pri tome, shodno visokoj rezoluciji mekih tkiva uopšte, kao i jasnom prikazu  samog tumorskog volumena, MR imidžing ima nezamenljivu ulogu u primeni savremenih  brahiterapijskih procedura. Brojna istraživanja su pokazala benefit od primene 3D brahiterapije, kako u  postizanju bolje lokalne kontrole bolesti, tako i u redukciji gradusa i učestalosti postiradijacione  toksičnosti.

Reference 

  1. Campitelli M, Lazzari R, Piccolo F, Ferrazza P, Marsella AR, Macchia G, et al.  Brachytherapy or external beam radiotherapy as a boost in locally advanced cervical cancer: a  Gynaecology Study Group in the Italian Association of Radiation and Clinical Oncology (AIRO)  review. Int J Gynecol Cancer. 2021;31(9):1278-86.
  2. Mahantshetty U, Poetter R, Beriwal S, Grover S, Lavanya G, Rai B, et al. IBS-GEC  ESTRO-ABS recommendations for CT based contouring in image guided adaptive  brachytherapy for cervical cancer. Radiother Oncol. 2021;160:273-84.
  3. Chargari C, Tanderup K, Planchamp F, Chiva L, Humphrey P, Sturdza A, et al.  ESGO/ESTRO quality indicators for radiation therapy of cervical cancer. Radiother Oncol.  2023;183:109589.
  4. Sagae S, Toita T, Matsuura M, Saito M, Matsuda T, Sato N, et al. Improvement in  radiation techniques for locally advanced cervical cancer during the last two decades. Int J  Gynecol Cancer. 2023;33(8):1295-303.
  5. Chino J, Annunziata CM, Beriwal S, Bradfield L, Erickson BA, Fields EC, et al.  Radiation Therapy for Cervical Cancer: Executive Summary of an ASTRO Clinical Practice  Guideline. Pract Radiat Oncol. 2020;10(4):220-34.

Komplikacije radioterapije 

  1. Ličina 

Institut za onkologiju Vojvodine, Srbija 

Radioterapija ima značajnu ulogu u lečenju ginekoloških tumora, a posebno karcinoma grlića materice,  karcionoma endometrijuma, ali i karcinoma vulve i vagine. U eri modernih terapijskih modaliteta, život  onkoloških bolesnika je značajno produžen. Stoga je važno da komplikacije primenjene terapije budu  što manje, a kvalitet života pacijenata što bolji. Osnovni postulat savremene radioterapije je isporuka  maksimalne doze na ciljni volumen uz maksimalnu poštedu okolnih zdravih tkiva i organa. To se  postiže primenom savremenih tehnika zračne terapije kao što su intenzitetom modulisana radioterapija  (eng. Intensity modulated radiation therapy – IMRT) i volumetrijski modulisana ark terapija (eng.  Volumetric modulated arc therapy – VMAT).  

Kod radioterapije ginekoloških karcinoma najveći problem predstavljaju komplikacije koje nastaju od strane gastrointestinalnog trakta, urogenitalnog trakta, ali i hematopoetskog sistema, čija je značajna  rezerva locirana u pljosnatim kostima karličnog prstena i kičmenim pršljenovima. Mehanizam nastanka  radijacionih oštećenja nije u potpunosti istražen. Prilikom prolaska kroz tkivo, jonizujuće zračenje  oslobađa energiju što dovodi do jonizacije atoma i formiranja slobodnih radikala u biomolekulima koji  dovode do oštećenja ćelijske DNK. Doza zračenja i način frakcionisanja značajno utiču na nastanak  toksičnih efekata zračne terapije. Hemioterapija koja se često primenjuje konkomitantno sa  radioterapijom dodatno povećava mogućnost za nastanka komplikacija u toku zračnog tretmana.  Volumen zdravih okolnih organa (eng Organs at risk – OAR) takođe ima uticaja na mogućnost nastanka  i stepen komplikacija. Radiosenzitivnost ćelija organa takođe značajno utiče na nastanak toksičnih  efekata zračne terapije. Ćelije koje se brže obnavljaju su osetljivije na zračenje

Najznačajnije komplikacije koje nastaju kao posledica zračne terapije ginekoloških karcinoma su:  dijareja, radijacioni cistitis i hematološke komplikacije. Savremen radioterapija usmerena je na razvoj  hardvera i softvera za što precizniju aplikaciju planirane doze zračenja,a samim tim i smanjenje  komplikacije i unapređenje kvaliteta života onkoloških bolesnika.

Reference 

  1. Wang K, Tepper JE. Radiation therapy-associated toxicity: Etiology, management, and prevention. CA Cancer J Clin. 2021;71(5):437-454.
  2. Klopp AH, Yeung AR, Deshmukh S, et al. Patient-Reported Toxicity During Pelvic Intensity Modulated Radiation Therapy: NRG Oncology-RTOG 1203 [published correction appears in J Clin Oncol. 2019 Mar 20;37(9):761] [published correction appears in J Clin Oncol. 2020 Apr 1;38(10):1118]. J Clin Oncol. 2018;36(24):2538-2544.
  3. Mohan G., T P Hamma A, Jijo AJ et al. Recent advances in radiotherapy and its associated side effects in cancer—a review. JoBAZ 2019;80:14.
  4. Sapienza LG, Salcedo MP, Ning MS, et al. Pelvic Insufficiency Fractures After External Beam Radiation Therapy for Gynecologic Cancers: A Meta-analysis and Meta-regression of 3929 Patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020;106(3):475-484.
  5. Cosgrove CM, Salani R. Ovarian effects of radiation and cytotoxic chemotherapy damage. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2019;55:37-48.

https://ugos.rs/esgo-kutak/

Link do dokumenta